Способ получения ауранофина

Фй "фм -..< -. -:

О П - - И -ф =-А-Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик () 795486

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту» (51)М. Кл. С 07 Н 5/10 /

А 61 К 31/70 (22) Заявлено 20.04.78 (21) 2607697/23-04 (32) 21. 04. 77 (33) CIIIA (23) Приоритет (31) 789603

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 07.0181.Бюллетень Но 1 (53) УДК 547.455.07 (088.8) Дата опубликования описания,1 0131

Иностранцы

Дэвид Тейлор Хилл,Блэйн Моут Саттон (CQlA) и Иван Лантос (Канада} (72) Авторы изобретения

Иностанная фирма

"Смитклайн Корпорейшн" (С(Ы) (71) Заявитель (54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АУРАНОФИНА

СНгОАС

O $ ц1з(С,}1 ), ОАс

ЖО

АСО

ОЛС

04с

$4и Р(Н5) Ц) АСО

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ауранофина, который является активным терапевтическим противоартритным средством,применяемымдлялечения человека.

Известен способ получения аурано-, фина, заключающийся в том, что S=(2, НгОАс Хн г

S — с i.кгеоз

ВНт г.(CãH6)З1 дис1

Исходную псевдотиомочевину получают, в свою очередь, из бромистого . сахара и тиомочевины, а затем осу-.. ществляют гидролиз псевдотиомочевины 2(} до тиола и взаимодействие последнего

in situ с хлоридом фосфина золота(1).

Недостатком известного способа является многостадийность процесса и малая доступйость исходного сырья. 25

Целью изобретения является упро- щение процесса.

Поставленная цель достигается путем использования реакционноспособного бромида сложного эфира 2,3,4,6- 3О

3,4,6-тетра-О-ацетилглюкопиранозил), тиопсевдомочевина гидробромид растворяют в воде вместе с карбонатом калия, после чего проводят взаимодействие его с хлористым триэтилфосфином золота в этаноле, на холоду (-10 С) по следующей схеме: тетра-О-ацетил-глюкопиранозила,суль-. фида натрия или калия и осуществление процесса в двухфазной системе.

Способ осуществляют в одну стадию.

Предлагается способ получения ауранофина общей формулы 1

СНгОАс

А С где Ac — ацетильная группа, заключающийся в том, что производное

795486

2,3,4,6.-тетра-О-ацетилглюкопиранозил общей формулы

Сн,о (й)

Ac 0

АСО ОАс где Ac - означает ацетильную группу, а у-атом брома, подвергают взаимодействию с сульфидом натрия или калия и хлоридом триэтилфосфина золота в двухфазной системе растворителей, состоящей из галогенированного углеводорода и воды. Наиболее предпочтительным вариантом является использование в качестве галогенированного !5 ! углеводорода метиленхлорида и йсходного соединения формулы (H), где

3 -d.— áðîì.

Реакцию удобней всего осуществлять путем взаимодействия приблизительно gQ эквимолярных количеств реакционноспособного сложного эфира 2,3,4,6тетра-О-ацетил- 4-0-глюкопиранозила, реакционносцособного галогенида триэтилфосфинзолота и сульфида натрия или калия.

Условия реакции не являются критическими, но наиболее целесообразно осуществлять реакцию приблизи-. тельно при комнатной температуре с перемешиванием в течение 0,5-6 ч

30 до полного завершения реакции. Можно применять нагрев с обратным холодильником, но он не дает заметных преимуществ, а в случае применения растворителей с высокой температурой кипения температура реакции должна быть ограничена температурой приблизительно 75 С.

Продукт реакции выделяют обычными приемами. Например, органический 40 слой отделяют, промывают и выпаривают, получают требуемый неочищенный ауранофин, который затем очищают методом хроматографии или фракционной кристаллизации.

Пример 1. Смесь 1,2 г (5 моль) моногидрата сульфида натрия в 20 мл воды добавляют к смеси 2,0г (5 моль) бромида 2,3,4,6-тетра-Оацетил-,g -D-глюкопиранозила и 1,7 г (5 моль) хлорида триэтилфосфинзолота в 20 мл хлороформа и 20 мл воды.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слой разделяют. Хлороформный слой промывают, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении, при этом получают меслянистый неочищенный . ауранофин. Его пропускают .через. алюминиеву. (Вельма) колонку с при- ц) менением в качестве элюэнта хлороформа и получают твердый ауранофин, который затем перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Получают твердое белое вещество, т.пл. 99102 С ° L Ы 3 > (1Ъ-ный метанол)=о 52,4 . Выход 96Ъ-ного продукта составляет 2,75 r.

В результате замены на сульфид калия получают аналогичный продукт.

Хлороформ может быть заменен метиленхлоридом.

Пример 2. Хлороформный раствор (25 мл) 1,0 r (1,5 моль) бис ((триэтилфосфин) золото(сульфида, полученного путем взаимодействия сульФида натрия с двумя мольэквивалентами триэтилфосфинхлорида в смеси хлороформа и воды, и 0,6 г (1,5 моль)

2,3,4,б-тетра-О-ацетилглюкопиранозилбромида перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч ° Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают над силикагелем с применением бензола и эфира (О- 50%1

Полученный продукт кристаллизуют из смеси метанола и воды и получают. ауранофин, т.пл. 109-111 С jM 3 (1%-ный метанол) =- 53,3 . Выход

Э

100%-ного продукта составляет 0,8 г.

Согласно другому варианту можно добавить бромид в хлороформе к смеси . хлороформа и воды, применяемой для получения бис-сульфида без отделения сульфида.

Формула изобретения

1.Способ получения ауранофина форФлы (}

СН ОАс

5АиР(СаН ) А сО ОАс где Ac — ацетильная группа, путем взаимодействия реакционноспособного производного 2,3,4,6-тетра-О-ацетилглюкопиранозила с хлоридом триэтилфосфийа золота и солью щелочного металла, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса в качестве производного 2,3,4,6-тетраО-ацетил-глюкопиранозила используют соединение формулы

СН ОАс сО ОАс где Ас означает ацетильную группу, а у-атом брома, в качестве соли щелочного металла — сульфид натрия или калия и процесс ведут в двухфазной системе растворителей состоящей из галогенированного углеводорода и воды.

795486

2.Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем,,что в качестве галогенированного углеводорода используют метиленхлорид.

З.Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соединения формулы ><) используют соединения, где у - является aL — бромом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент CILIA М 3635945, кл. 260-210, опублик. 1972 (прототип).

Составитель В. Криворучко

Редактор Н.Потапова ТехредН.Ковалева Корректор В.Синицкая

Заказ 9491/7 Тираж 496; . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва-, Ж-35, Рауыская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент, г,ужгород,ул.Проектная,4