"производные полиаминов, проявляющие антифиброзную активность

Союз Советских

Социалистических

Республик п>76528О (6l) Дополнительное и авт. свид-ву (22) Заявлено 30.11.78 (2l) 2710014/23-05 с присоединением заявки М (23) Rp нор и те т

Опубликовано 230980.Бюллетень М9 35 (5) )рй, С 08 F 8/06

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 678.745. .2(088.8) Дата опубликования описания 230980

A.Â.Íåêðàñoâ, Н.Г.Пучкова, A.C.Èâàíîâà. В.В.Соколов, О.Г.Архипова, Е.Ф.Разводовский и Б.С.Эльцефон (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-исследовательский институт медицинских полиметзов и Научно-исследовательский институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (7l) Заявителн (5 4 ) ПРОИЗ ВОДНЪ|Е ПОЛИАМИ НОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

АНТИФИБРОЗНУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ снь

СН

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, конкретно к производным алифатических полиполиаминов,проявляющим антифиброзную активность, и способу их получения. 5

Известны N-окиси полиэтиленпипериэина и полиметиленпирролидина и способ их получения, заключающийся в том, что алифатические полиамины окисляют в спиртовой среде перекисью 10 водорода при 20-40 С в течение 20 ч.

Известные производные алифатических полиаминов обладают антисиликозной эфйективностью Г J.

Известным способом не удается по- 15 лучить полимерные алифатические окиси, устойчивые при хранении при условии сохранения высоких значений степени окисления и молекулярной массы.

Высокая степень окисления (не ни- 20 же 80в) необходима, так как только в этом случае полимерные и-окиси и продукты их деструкции нетоксичны.

Необходима также достаточно высокая молекулярная масса полимерных И-оки- 25 сей (не ниже 10000), поскольку низкомолекулярные аналоги не обладают антифиброзной активностью.

Целью изобретения является получение устойчивых при хранении и неток- 30

2 сичных производных полиаминов, обладающих высокой антифиброзной эффективностью как при профилактическом их применении, так и при лечебном.

Цель изобретения осуществляется тем, что предлагаются производные алифатических полиаминов общей формулы сп %, % сн ц

О где RNR, при R 0 (пиперидин,пирролидин) илн пры к-0

С"Ь ь"5 пт 1-2 и= ь0 500

Х = 1- ЪО о = 70 "9с) Чо, M.6 (5-$0)- 0

765280

11роизводные поЛиаминов указанной общей формулы получали алкилированием 4-(p --бромэтил -2,2,6,6-тетраметилпиперидилннтроксилом в метаноле. Окисление полученного стабильного полимерного радикала проводили перекисью водорода в растворе этилоsoro спирта при охлаждении.,Синтез производных полиаминов целесообразно проводить при рассчитанном, количестве низкомолекулярного стабильного радикала и при избытке перекиси водорода.

Предварительно введенный в полимерную цепь (путем образования ковалентной связи) нитроксильный радикал (1-30Ъ) делает полимер устойчи- 15 вым к деструкции как при окислении полимера перекисью водорода, так и при хранении препарата. Это позволяет получать препараты любой молекулярной массы и достичь практически Щ полного окисления свободного третичного азота в макромолекуле.

Избыток перекиси водорода разрушали платиновой чернью. Степень замещения азота, в полимере нитроксильным радикалом определяли титрованием ионного брома, степень окисления-хромометрическим титрованием и C oMo 11K-CIIPKTpOCKOIIHH

Получены производные полиаиинов ЗО различной молекулярной массы с содер-, жанием,в макромолекуле 1-30% свободного радикала и 10-99% й-окисных групп.

Пример 1. 10 граммов полиэтиленпиперидина (1) с молекулярной массой 50000 растворяют в 200 мл метилового спирта и добавляют 0,36 г

4-(-бромэтил)-2,2,6,6"тетраметилпиперидилнитроксила. Смесь запаивают в ампулу и выдерживают в термостате 40 при 40 С в течение 48 ч. Ампулу вскрывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток промывают эФиром и высушивают в вакууме. Структуры подтверждают методом ЭПР, а содержание нитро- 4 ксильного радикала в макромолекуле определяют меркурометрическим титрованием ионного брома и элементным анализом.

Данные элементного анализа: 50

Вычислено, Ъ: С 75, 09, Н 11,63, и 12,44.

Найдено, %: С 74,80, 4 11,58, и 12 36

По данным меркурометрического титрования и элементного анализа образец содержит 1% ковалентно связанного нитроксильного радикала. Полученное нитроксильное производное полиэтилен пиперидина окисляют 30% перекисью водорода в этиловом спирте. Ф0

10 r полиэтиленпиперидина (молекулярная масса 50000), содержащего

1% ковалентного связанного нитроксильного радикала, растворяют в 500 мл этилового спирта и добавляют при внеш-Я нем охлаждении (О С) и перемешивании

9 мл ЗОЪ-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают при 4 С в течение 5 сут. Избыток перекиси водорода разрушают платиновой чернью или каталазой. Полимерный продукт выделяют высушиванием в вакууме.

Молекулярная масса полимера 50000.

Степень окисления, определенная мето.- дами хромометрического титрования и ИК спектроскопии, а также по данным элементного анализа равна 90-95%.

Данные элементного анализа:

Вычислено, %: С 66,64, Н 10,32, и 11,04 °

Найдено, %: С 65,66, Н 10,17, N 10,88.

Пример 2. 10 г полиэтиленпиперидина (молекулярная масса

20000) растворяют в 200 мл метилового спирта и добавляют 10,65 г

4-(P-бромэтил)-2,2,6,6-тетраметилпиперидилнитроксила. Смесь запаивают в ампулу и выдерживают в термостате при 60ОС в течение 48 ч. Ампулу вскрывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток промывают эФиром и высушивают в вакууме. Структуру соединения и содержание нитроксильного радикалов определяют по примеру 1.

Данные элементного анализа:

Вычислено, %: С 65,09, Н 10,16, и 9,58.

Найдено, %: С 65,51, Н 10,23, и 9,71.

Образец содержит 30% нитроксильнЬго радикала, ковалентно связанного с полиэтиленпиперидином.

Полученное соединение окисляют

30%-ной перекисью водорода в метиловом спирте. 10 r полимера растворяют в 500 мл метилового спирта и добавляют при охлаждении (ООС) и перемешивании 9 мл 30%-ной перекиси водорода.Смесь выдерживают,в течение 5.сут при 4 С. Разрушение избытка перекиси и выделение полученного продукта проводят по примеру 1. Молекулярная масса полимера 20000, степень окисления,0%.

Данные элементного анализа:

Вычислено, %: С 61,31, Н 9,60, N 9,05.

Найдено, Ъ: С 61,71, Н 9,64, и 9,09.

Пример 3. Способ получения аналогичен примерам 1 и 2, молекулярная масса полиэтиленпиперидина, 5000, полученный полимерный продукт имеет следующие, характеристики: молекулярная масса 5000, степень окисления 90%, содержание ковалентно связанного нитроксильного радикала составляет 1%.

Данные элементного анализа:

Вычислено, Ъ: С 63,24, Н 9,82, и 10,02.

765280

Формула изобретения

Составитель А, Переверзев

Техред М.Кузьма Корректор Е. Папп

Редактор N. Ликович

Заказ 6898j11 Тираж 549 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено, %: С 63,74, Н 9,89, N 10,19.

Пример 4. Способ пол чения производных полиметиленпирролидина (молекулярная масса 10000) аналогичен примерам 1 и 2. Характеристики полученного полимерного продукта: молекулярная масса 10000, степень окисления 70%, содержание ковалентно связанного нитроксильного радикала 8%.

Данные элементного анализа:

Вычислено; %: С 60,70, Н 10,05, N 13,01.

Найдено,%: С 61,92, Н 10,27, N 13,67.

Пример 5. Производные N-метилполиэтиленимина получают по методике, аналогичной примерам 1 и 2. 10 г N-метилполиэтиленимина (молекулярная масса 10000) алкилируют 4-(p-бромэтил)-2,2,6,6 -тетраметилпиперидилнитроксилом в среде метилового спирта при 80 С в течение

5 сут. Выделение нитроксильных производных метилполиэтиленимина и их окисление проводят аналогично примеру 1.

Характеристики полученного полимерного продукта: молекулярная масса 10000, степень окисления 70%, содержание ковалентно связанного нитроксильного радикала 1%.

Данные элементного анализа:

Вычислено, %: С 52,69, Н 10,18, N 19,96.

Найдено, %: С 52,93, Н 10,23, N 20,05.

Пример 6. Способ получения производных М-фенилполиэтиленимина аналогичен примеру 5.

Нитроксильные производные N окисей полиаминов обладают эффективностью как при профилактическом, так и при лечебном применении. Кроме того, введение нитроксила, как парамагнитной метки предоставляет возможность следить. за скоростью биодеструкции и выведением из организма при помощи метода электронного парамагнитного резонанса.

Таким образом, в препарате сочетается положительное действие нетоксичных -N O групп, снижающих поверхностную активность кремнезема путем образования водородных связей с гидроксильными группами кремнезема, с антирадикальным действием нитроксильного радикала, ингибирующего процесс инициирования роста и раз ветвления свободно радикальных реакций, вызванных присутствием Si0 в а организме. Кроме того, продукты де=струкции, являясь стабильными радикалами, также могут ингибировать фиброзный процесс.

Экспериментальная проверка противофиброзного действия производны алиФатических полиаминов проведена на крысах. Используют препарат с молекулярной массой 5-50 тыс., содержанием нитроксильыого радикала в макромолекуле 1-30% звеньев и 70-99%

М оксидных групп. Препараты отличает черезвычайно низкая токсичность, высо-.

15 кая эффективность как при профилакти-. ческом, так и при лечебном применении, отсутствие нежелательных побочных эффектов.

1. Производные полиаминов общей формулы:

СН

c,í

СН (ц

Оо где RNR, при R< = 0 (пиперидин, пирролидин) или при R = 0 к - СН, С,Н

m — 1 или 2 и — 30 — 500

x — 1 — 30%

4О у — 70 — 99%

И.з. (5 — 50) ° 10 проявляющие антифиброзную активность.

2. Способ по п.1, путем окисления полимера перекисью водорода в среде .органического растворителя, о т л и ч а ю шийся тем, что перед реакцией окисления алифатических полиамины алкилируют 4-(p-бромэтил)—

-2,2,6,6 -тетраметилпиперидилнитроксимом в среде метилового спирта при на-О гревании до 40-80 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Автоское свидетельство СССР

Р 420637, кл. С 08 F 8/06, 14.06.1974 (прототип).