Способ получения 9,12-мостиковых этаноантраценов

 

-";,,; и;-.".-,-г-(;ц Я:=, Д

ОП ИСА

Союз Советских

Соцмалмстмчесве

Республик

НЙЕ

ЙЗОБРЕТЕН ИЯ (ii) 735167

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 19 11.74 (21) 2076512/23-04 (23} Приоритет — (32) 21.11.73, 30.09.74 (31) 417807, 51102б (ЗЗЪ США

Опубликовано 15 05.80. Бтоллетень № 18 (51р М. Кл.

С 07 0 209/94

Гаеударстееаанй кематет

СССР ао делам азобретений а аткрытнй (53) УЙК 547.759.

5.07 (088.8) Дата опубликования описания 15,0580 (72) Автор изобретения

Иностранец

Энгелберт Сайганек

{C18A) Иностранная фирма

"Е. И. Дю Пои дэ Немур энд Компани"

{США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9,12 — МОСТИКОВЫХ

ЭТЕНОАНТРАЦЕНОВ

Поставленная цель достигается . описываемым 15 способом получения 9,12-мостиковых этеноантраценов общей формулы 1

Изобретение относится к способу получения новых 9,12-мостиковых этеноантраценов с одним атомом азота в мостиковой группе, которые могут найти применение в качестве ннгибиторов.

Широко известна реакция Лильса-Альдера, заключающаяся в концентрации коньюгированных дисков с соединениями, содержащими этиленовые или ацетиленовые связи. По реакции

Дильса-Альдера можно получить ряд мостнковых структур 111.

Целью изобретения является получение новых производных аэтеноантрацена. где R и R одинаковые илн разные и означают водород или галоид, Х-группа -СНз — NH — C0-— CH2 — N — СО"з б где йз — низший алкил, бензил или цнклогек- . снлметил; — СН вЂ” и — СН вЂ” нли — СНз — P-CH —

%4 где й4 — С,— т, алкил — низший алкени(т, беизил, С вЂ” Ст-цнклаалкил, циклоалкил - низший

10 алкил, фенил — низший алкил, заключающийся в том, что алкитщлантрацен общей формулы П где йт и Яз имеют указанные выше значения, подвергают внутренней реакции Дильса-Альпера

29 путем нагревания в среде растворителя.

Предпочтительно нагревание проводить в течение от 1 до 48 ч.

Предпочтительно процесс проводить при температуре кипения реакционной смеси.

3 735167 4

9,12-Мостиковые этеноантрацены нумерируют- заместителей в атом азота. Затем ацилзаместися следующим образом. тели можно восстанавливать до получения соотQ ветствующего амина.

Пример I. 3,5-Дигидро-5,9 в-о-беиэонобеыэ (е) иэоиндол) -1- (2Н) он

Способ можно осуществлять путем нагревания алкинилантраценов как таковых или в подходящем инертном растворителе, преимущественно в ароматическом углеводороде прн температуре от 80 до 250 С в зависимости от значения атомов в Х-цепи н от вида заместителей. Реакцию осуществляют достаточно долгое время в целях достижения циклизации, преимущественно от

1 до 48 ч.

Лля получения необходимых в качестве исходного материала алкинилантраценов можно испольэовать следующие реакции.

9 — Антральдегид подвергают взаимодействию с подходящим амином при температуре от 25 до 150 С в спиртовом растворителе до получения имина. Затем имин восстанавливают при помощи восстановителя, а именно металлогидрида, например боргидрида натрия вли цианобор- . 25 гидрида натрия, в спирте, например в метаноле, этапе или изопропаноле, который может представлять собой тот же самый растворитель, который бьш применен для образования имина при температуре от 0 до 100 С.

- Затем полученный вторичный амин подвергают взаимодействию с пропарпшгалогенидом, преимущественно пропаргнлбромидом, в присутствии неорганического основания, например водного раствора карбоната щелочного металла, нли органического основания, в основном не подвергающегося взаимодействию с пропаргипбромидом, например пространственно затрудненных аминов, включая динзопропилэтиламин, о 40

0-100 С, преимущественно при комнатной температуре;

Затем алкинилзамещенные антрацены подвергают указанным образом циклизации до получения соединения формулы Г.

Соответственно способу получения соединения формулы 1, содержащих группу — NH —, подвергают взаимодействию пропаргипамин с

9-антральдегидом в спирте при температуре от

25 до 150 С до получения имина. Затем имин можно подвергать указанным образом циклизации и после этого восстанавливать при помощи цианоборгидрида натрия в спиртовом растворе при температуре от 0 до 100 C. Однако восстановление можно осуществлять и перед циклизацией, 55

Согласно указанному способу получают соединения, которые затем можно алкилировать или ацилировать в целях введения различных

ООН божнбн,б бн

Смесь 18,85 г 9-антроиновой кислоты и

60 мл тионилхлорида нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации. Избыточный тионилхлорид удаляют в вакууме (30 мм, температура бани 90 С). Затем прибавляют 50 мл толуола и смесь опять концентрируют. Это повторяют, после чего получают 20,6 г 9-антроилхлорида в виде желтого твердого тела, очень чувствительного к воздействию влаги, .Раствор 13,68 г 9-антроилхлорида в 30,мл тетрагидрофурана прибавляют . при температуре от 10 до IS С к раствору 10 г пропаргиламииа в 60 мл тетрагидрофурана. После четырехчасового перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляют и остаток смешивают с хлористым метиленом и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия Слой хлористого метилена высушивают и концентрируют, после чего получают 2454 r сырого

N-пропаргил-9-антрамида .. "в виде твердого тела. Проба анализа (этол) имеет точку плавления от 201 до 202 C; H SIMR-спектр:

С 15-2,8 (m,9); 3,7 (широкий,1), 5,7 (d от

d,2) и 7,7 /(t, 2,5 Нг,1)

Найдено%: С 83,50; Н 5,08; и S,29., 3 8 13 3 40: °

Вычислено,%: С 83,37; Н 505; и 5,40 °

Смесь 10 r сырого й-пропаргил-9-антрамида и 200 мл п;ксилола нагревают в течение ночи при температуре дефлегмации. Растворитель удаляют и остаток сублимируют при температуре бани от 200 до 210 С (0,5 мкм) .

После кристаллизации сублимата из 110 мл ацетонитрила получают 4,7 г 35-дигидро-5,9-в-о-беиэенобенэ(е)-изоиндол-1-(2Н)-она с т,пп. от

264 до 265 С, который после перекуисталлизации не изменяется. ЯМЙ-спектр: © 2,3-3,3 (m,I0); 4,8 (сЦ =6Hz,1) и 5,9 (d|=2H,2).

735167 я- Сн, 1п

Си

Нандено,% . С 83,I9; Н 5,11; N 5,40.

С, 801 зМО

Вычислено,%; С 83,37; E 505; М 5,40.

Пример 2. 2-Метил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэенобенз (е) изоиндол-1- (2H) -он

Г

С0

Согласно указанному в примере 1 способу получают при перемешивании N-метилпропаргиламина вместо пропаргиламина. й-метил-й-пропар5 гил-9-антрамид в виде масла; Н ЯЬЩ-спектр:

Г 17-2,9 (m,9); 5,4 (dg,5Нз,1,3); 6,4 (d, 2,5 Нз,0,7); 6,7 (s, 0,9); 7,4 (s, 2,1); 7,7 (t, 2,5 Нз,O;7) и 8,0 (t, 0,3). Спектр показывает наличие двух вращательных изометров. о

2-Метил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэенобенз (е) изоиндол-l-(2Н)-он, т.пл, от 250 до 255 С; Я щспектр:

Найдено%: С 83,84; Н 5,66; Й 5,10 °

С19Й„ИО.

Вычислено,%: С 83,49; Н 5,53; и 5,13, Пример 3, 3,5-Дитидро-5;9в -о-бензенобенз (е) изоиндол

Смесь 16,7 r 9-антральдегида, 5 г пропаргил- З5 амина и 100 мл эталона нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации. Растворитель удаляют и остаток выкристаллизовывают из 100 мл ацетонитрила, после чего получают 16,1 г (82%)

N-пропаргил-9-антраценметиленимина с т.пл.

1О от 143 до 144 С; ЯМВ-спектр: г, 0,2 (t, 2Н, 1); 1,7-3,0 (m,9); 5,1 (t, 2 Нт,2) и 7,3 (t,2 Нт,, 1)

Найдено,%: С 8883; Н 5,56; 1ч 5,87

С18 113

Вычислено% С 88,86; Н 5 9; N 5,76.

Смесь 19,4 r сырого N-пропаргил-9-антраценметиленимина и 200 мл п-ксилола нагревают в течение 3 ч при температуре дефлегмации. При охлаждении выделяется 14,6г 3,5-дигидро-5,9в-о-бензенобенз/е/изоиндола с т. пл. от 212 до

214 С. Еще 1,4 г продукта получают при удалении растворителя из маточного pacrsopa и кристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила, ЯМЕ-спектр: С 1,1 (m,l); 2,5-3,5 (m, 9); 55

4,8 (d,l =6 H<,1) и 5,4 (t, j = 2 Нр,2).

Найдено,%: С 89,10; Н 5,58; N 5,66.

С18Н1э NN

Вычислено,%: С 88,86; Н 539; N 5,76..

3,5-Диг идро. 5,9в-о- бе нэе нобенз/е/изоиндол можно получить и непосредственно путем нагревании 9-антрьльдегида и пропаргила мина в п-ксилоле.

Пример 4. 2-Циклопентилметил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенсбенэ /е/иэоиндол

CHAL

Смесь 43,5 r 9-антральдегида, 20,97 г циклопентилметиламина и 150 мл этанола нагревают в течение 1,5 ч при температуре дефлегмации.

Затем горячий раствор й-циклопентилметил-9-антраценметиленимина охлаждают до 60 С при перемешивании прибавляют по небольшим порциям 8,2 r борогидрида натрия, выдерживая температуру при 55-60 С. После чего смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч, при охлаждении прибавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (35 мл) и смесь перемешивают еше полчаса. Затем смесь доводят до щелочного состояния и экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенного экстрата получают 59,1 г

N-циклопентилметил-9-антраценметиламина в виде масла, HMR-спектр: g 1,8-3,1(m, 9); 5,6 (s, 2); 7,5 (d, 7 Hz, 2) и 7,8-9 (m, 10)

Смесь 63,5 г N-циклопентилметил-9-антраценметиламина, 50 г пропаргилбромида, 200 мл хлористого метилена и 200 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия интенсивно перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. Слои отделяют и водный слой один раз

I экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя иэ высушенного экстракта получают 63,5 r N-циклопентилметил-N-пропаргил-9-антраценметиламина в виде масла; HMRспектр: 2,3-30(m,9); 5,5 (8,2); 6,8 (d,2,5

Hz,2); 7,5 (m,2); 7,7 (t,2,5 Hz,l) и 7,5-9,2 (m„9), Этот продукт подвергают циклизации путем нагревания в течение 1,25 ч лри температуре дефлегмации. в 200 мл толуола.

После удаления растворителя и кристаллизации остатка иэ 150 мл изопропилового спирта получают 44,4 г 2-циклопентилметил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз/е/иэондола, который является идентичным с пробой, полученной путем ацилирования 1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-обензенобенз/е/изоинцола с циклопентанкарбонилхлоридом с последующим восстановлением, что можно доказать при мюмощи ИК- и ЯМКспектра.

Согласно тому же самому способу, однако при применении вместо циклопентилметиламина соответствующего амина и замешенного 9)67 8

2 - (2-Метилциклопентилметил) -1,2,3,5-тетрагидро-5,9в - бензенобенз (/е/изоиндол, ЯМН-спектр:

7,3-9,5 (m, 13, смесь иэомеров).

- 2- (3-Метилциклопентилметил) -1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз/е/изоиндол,ЯМЙ-спектр: б 73-9,4 (Ь, 13, смесь иэомеров), 2-(4-Фенилбутил) -1,2,3,5-тетрагидро-5,9в.обензеиобенз/е/ изоиндол, ЯМВ-спектр, ».: 5 дополнительных ароматических Н, 7,2-7,6 (m,4), 8,2-8,5 (m, 4)

8-Хлор-2-метил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-беизенобенз/е/ изоиндол, ЯМЯ-спектр: 7 вместо 8 ароматических протонов 7,5 /(з,3).

Согласно способу примера 1, применяя N-циклогексилметилпропарп»лаь»ин вместо пропаргиламина, получают 2-циклогексилметил-3 5-дигидро-5,9в-о-бензенобенз /е/изоиндол-1- (2Н) - он; НМРспектр: Г24-3,2 (m,8); 3,3 (d/t, 1); 4,9 (d, 1); 6,0 (d, 2); 67 (d, 2); 8,0-9,3 (m,ll).

Путем реакции N-бенэил-9-антрамида с бромистым пропаргилом с последующей циклиэацией получают 2-бензил-3,5-дигидро-5,9в-î-бензенобенз/е/иэоиндол-1- (2Н) -он; ЯМИ-спектр примерно 2-3,3(14); 4,8 (d, 1); 5,2 (s, 2); 6,0 (d, 2).

»О

55 у с 7 735 а»»тральдегида получают следующие 2-замещенвь»е

1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-беизенобенз/к/нзоиндолы;

2-циклопропил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз/е/иэоиндол, т. пл. от 109 до 110 С;

Найдено,%: С 88,21; Н 6,68; N 5,66, Сг»»»» 9 1 .

Вычислено,%: С 88,38; Н 6,71; N 4,91, 2-Циклогексил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-î-бензенобенз/н/изоиндол, т..пл. от 152 до 154 С;

Найдено,%: С 87,82; Н 7,77; и 4,35, Сг4Нгзй .

Вычислено,% С 88,03; Н 7,70; N 4,28, 2-Бензил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в -о-бензенобенз/е/изоиндол, который является идентичным при сравнении Яа» -спектр с пробой, полученной»5 путем бенэоилиров ания 1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз /е/изоиндола с последующим восстановлением.

8-Хлор-2-циклогексиметил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз/е/ иэоиндол, т.пл. от 144 2о до 146 С;

Найдено%: С 79,74; H 7,09; N 3,66.

Сг з НгеС1й °

Вычислено %: С 79,87; Н 6,97; N 3,73..

Согласно способу примера 4, заменяя дикло-25 пентилметилами»» подходящими амином и замешенным 9-антральдегидом, получают следующие 2-замешенные 1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенз/е/изоиндолы. Все соединения показывают в ЯМР. спектре характеристики

1,2,3,5-тетрап»дро-5,9в-о-бензенобенз/е/изойндоловой системы. Приведены только ЯМЯ сигна- > лы, производные m 2-заместителя.

2-Иэопропил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобенэ/е/изоиндол. ЯМК-спектр: ; 7,6 (септет, 35

> =eН,,,1Н); 9,О (Ц-Е Н,,з).

2-н-Пенпш-1,2,3,5-тетрап»дро-5,9в-о-бензобенз/е/иэоиндол, ЯМБ-спектр: Г 7,3 (t2);

8,0.9,3 (п»,9) °

2-н-Гептил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9 в-о-бензе- 4о нобеиа/е/иноиндол, ЯМК- спектр: », 7,4 (t,2); 8,0.9,3 (m,13).

2- (3 Мвтипбутил) -1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бвнзенобенз/е/изоиндол, SJMR-спектр: <-7,3 фйЩ; 82-8,7 (п»,3); 9,1 (d, 6Н26),. 45

2-А»шип-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобетв/е/юотщцол, HMR-спектр: »- 3,7-4,3 (m,l);

«S-S,0- (и» 2)! 6,7 (с3,2).

2-Циклобу»ил-1,2»3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензеиобена/е/иэоиндол, ЯМВспектр:»".6,8-7,2 (m,l);

7,7.-8 4 (»Т»,б).

2-Цикл опентил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-беизенобенз/е/иэоиццол, HMR-спектр: 7,0-7,5 (m,1); 7,7-8,6 (m,8) .

Формула изобретения

1. Способ получения 9,12-мостиковых этеноантраценов общей формулы 1

f где R» и Яг одинаковые или разные и означают водород или галоид;

Х вЂ” группа СНг — NH — СО—

Н 3, где йэ — низший алкил, бензил или циклогексилметил; — СНг — N-„СН вЂ” или — авиа — N — <

Вц где R4 С» — С7-алкил, низший алкенил, бензил, Сэ — С у öèê »Îeëêèë, циклоалкил — »»»»s»»»»»»» алкил» фенил-низший алкил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что алкинилантрацен общей фомуWI 11

2- (14Ьклопентилэп»л) -1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензенобеиз/е/изоиндол, HMR-спектр:

Or7,2-9,2 (m 13). где R» и йг,Х имеют указанные выше значения, подвергают внутренней реакции ДильсаАльдера путем нагревания в среде растворителя.

Я Ь., ° с

Составитель Т. Раевская

Техред С.Мигай Корректор Н. Стец

Редактор Л. Новожилова

Заказ 2117/58 1нраж 495 Подписное

ЦНИИПИ Тосударственного комитета СССР по делам азобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская юб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 735167, 10

2. Способ па п.1, о т а и ч а ю щ и й- 300974 и — бензил, з— с я тем, что нагревание проводят в течение, я — бензил С вЂ” С4 ензнл 3 7 лт1 до 48ч. кил, С,-Ст- алкил, цик3. Способ по п. 1, 2, о т л и ч à to щ и йР с я тем, что процесс проводят при температуре .- феннл — низший алкил. кипения реакционной смеси. -f

Приоритет по признакам: 1 Источники информации, 21.11.73 R — низший алкил, циклогек- принятые во внимание при экспертизе силметил, - 1. А. Серрей "Именные реакции в органи84 — щищий алкенил, " to ческой химии", М., 1962, с. 120.