Способ получения производных витамина а

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсиык

Соцыалыстычесны а

Реснубнык

«л 722483 (81) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2807.77 (23) 2504519/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.07.76 (3I ) 7622992 (33) Франция

Опубликовано 1503.80. Бюллетень,% 10

Дата опубликования описания 150380 (5!) А1. Кл.

С 07 С 175/00

1осулор исииый комин ссср ио телом изобретсиий и открытий (Я) УДК 577 161. l.

«07 (088. 8) Иностранец

Жан-Пьер Декор (Франция) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) Pt) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИТАМИНА А

Сн,оя

80 тА 1

СНт ОВ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных витамина A общей фор-мулы 1 где R — атом водорода или радикал

COR, в котором

R — алкил Ст- Сь.

Известен способ получения производных витамина А общей формулы Т путем десульфонации сульфона общей формулы П где R — СОСН, Ar- фенил, алкоголятами щелочных металлов в спиртовой среде при 80 С в течение

4-16 ч (1). Такие условия обработки мало совместимы со слабой стабильностью целевого продукта. Недостатком данного способа является также несколько большая длительность процесса.

Наиболее близким к предложей ному является способ получения производных витамина А общей формулы 1 путем десульфонации сульфона общей формулы П где R — атом водорода или радикал

COR a котором R — алкил

С вЂ” С6, Ar — фенил, трет-бутилатом калия в среде тетрагидрофурана или пиридина при 20 С (2). Процесс протекает в течение

16-20 ч.

Недостатком данного способа является большая продолжительность процесса.

Целью изобретения является сокращение длительности процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных витамина A общей формулы I путем десульфонации сульфона общей формулы П, где R u Ar имеют указанные значения, алкоголятами щелочных металлов с

722483 последующим выделением целевого продукта в виде спирта или эфира.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является проведение процесса при 10-50 С с использованием в качестве алкоголятов щелочного металла метилата или этилата или изопропилата калия в твердом виде или вице их суспензии в безводных циклогексане или гексане гри мольном соотношении ксходного сульфона и алкоголята щелочного металла, равном 1:3-5.

При таких условиях выход продукта составляет около 90%.

Когда десульфонируют сульфон общей формулы П, в которой R — атом водорода, то, поскольку полученный продукт соответствующей общей формулы 1 является относительно нестабильным, его предпочитают непосредственно превращать в продукт общей формулы 1, в которой  — радикал

C0R указанный выше, с помощью этерификации любым известным методом.

П р и и е р 1. В литровую круглодовную колбу, находящуюся в защищен ном от света месте, загружают в атмосфере аргона 350 см этанола и

7,05 r (15.10 моль) сульфонацетата формулы П и перемешивают полученную щ смесь. Растворение сульфона непол- ° ное. После 10 мин перемешивания добавляют 140 см водного раствора с 1Ъ поташа (25 10 -" моль) и продол жают перемешивание при температуре около 25 С, что приводит к полному растворению сульфонацетата. Пос ле 45 мин перемешивания проверяют с помощью хроматографии в тонком слое (элюант):гексан-трет-бутанол,9:1 по объемам), что сульфонацетат полностью4О омылен в сульфонспирт. Тогда этанол перегоняют при пониженном давлении при 45 С;. извлекают остаточный мутный водный раствор, вводят в него

350 cMз анестезического эфира, промывают 50 см воды, затем их сушат на сульфате натрия. С помощью концентрации при пониженном давлении при температуре приблизительно 25ОС в течение 2 ч 15 мин,заканчивая при щ давлении 0,1 мм рт.ст., получают остаток — 6,7 r бледно-желтого масла, состоящего из сульфонспирта

Формулы И.

Этот сульфонспирт растворяют

B 200 см безводного циклогексана при 28 С. Полученный раствор держат под аргоном и добавляют 3,685 r сухого метилата калия (52.10 моль) и перемешивают суспензию. Жидкая фаза окрашивается в светло-сирене- 60 вый цвет, в то время как температура поднимается до 30 С. После

1 ч перемешивания при 30 С с помощью хроматографии в тонком слое проверяют, что сульфонспирт исчез.

Реакционную смесь све-.лого каштанового цвета охлаждают до 10 С, о потом по каплям добавляют 140 см

3 соленой воды. Органическую фазу отделяют от жидкой фазы и два раза извлекают суммарным количеством

200 см гексана. Различные органические фазы объединяют, промывают суммарным количеством 120 см- воды

3 (4 раза), затем 30 см соленой воды, затем к ним добавляют несколько капель пиркдина., их высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении приблизительно при 25 С до тех пор, пока остаточный объем не составит 150 см .

К полученному раствору добавляют под аргоном и в защищенном от света месте 1,985 r пиридина и 3,006 г уксусного ангидрида, дополняют до 20б см с помощью добавления безводного гексана и греют смесь при

40аС 4 ч 30 мин. Затем проверяют с помощью хроматографии в тонком слое, что весь спирт превратился в ацетат.

Реакционную смесь охлаждают до 5 С, к ней добавляют 70 см гексана

3 затем за 10 мин туда добавляют l10 см воды, поддерживая температуру 5 С. о

Органическую фазу отделяют, последовательно промывают с помощью 35 см воды, содержащей 7 капель концентрированной серной кислоты, с помощью воды, содержащей 14 капель соды

10 н,, наконец до нейтральной реакции 2 раза с помощью 30 см соленой воды. После добавления 0,21 r дитрет-бутилгидрокситолуола, используемого как стабилизатор, просушки на сульфате натрия и концентрации о при пониженном давлении при 35-40 С, заканчивая при давлении 0,1 мм рт.ст. получают 5,299 r необработанного витамина А, праце н тн ое содержание которого (определяемое с помощью ядерного магнитного резонанса, ультрафиолетовой спектрографии и жидкостной хроматографии с большой скоростью) составляет 86%, что соответствует выходу звеньев витамина

A 87% по отношению к исходному сульфонацетату.

Пример 2. К 20 см3безводного гексана,поддерживаемого при

28 С, прибавляют в атмосфере аргона

0,94 г (2 10 моль) сульфонацетата формулы II и энергично перемешивают эту смесь, чтобы хорошо распределить сульфонацетат. Затем через воронку добавляют в одну порцию

0,7 г изопропилата калия (7 10 моль) и промывают воронку с помощью 5 см безводного гексана. Температура смеси поднимается до 30-31 С и потом вновь опускается до 28ОС. После

40 мин перемешивания с помощью хроматографии в тонком слое проверяют, что десульфонация полная. Тогда до722483

Формула изобретения ангоВ

Составитель Н.Токарева

Техред М.Петко Корректор И.МУска

Редактор Е.Хорина

Заказ 165/47 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 фавляют 20 см этилацетата и греют смесь при 4ФС 10 мин. После охлаждения приблизитель «о до 25оC реакционную смесь выливают на смесь, состоящую из .200 см ледяной воды и

100 см анастезического эфира. Орган ническую фазу отделяют, три раза промынают суммарным количеством

150 см воды, высушивают на сульфате

Ь натрия, затем стабилизируют прибавлением 9,3 мг ди-трет-бутилгидроксианизола и 18,6 мг ди-трет-бутил16 гидрокситолуола и концентрируют при пониженном давлении приблизительно при 25 С ° Таким образом получают

О

0,6747 г осадка (маслянистого, оранжевого цвета), в котором определяют (при помощи магнитного ядерного резонанса, ультрафиолетовой спектрографии и жидкостной хроматографии с большой скоростью) процентное содержание звеньев витамина А, рав- 30 ное 874.

Пример 3. В круглодонную колбу емкостью 100 см, находящуюся в защищенном от света месте, помещают в атмосфере аргона 0,94 г 5 (2 ° 10 моль) сульфонацетата формулы

1l, в которой R-COCH> транс-структуры, 45 см этанола и 20 см во1 ного раствора с 1Ъ поташа (3,57 ° 10 моль).

Эту реакционную смесь перемешивают 4(» приблизительно при 25 С 45 мин, потом этанол перегоняют при пониженном давлении при температуре меньо

I шей 45 С. К остаточной смеси прибавляют 50 см воды и ее последователь5

«о извлекают с помощью 50 см и затем три раза с помощью 25 см серного эфира. Эфирные экстракты объединяют, промывают нодой и затем соленой водой и высушивают на сульфате натрия. С помощью концентрации @» при пониженном давлении получают остаток, весящий 0,856 r и состоящий из сульфонспирта формулы II, в которой R — атом водорода, транс-структуры. Этот сульфонспирт растворяют 45 в 25 см циклогексана, дистиллиро5 ванного на Р О . К полученному раствору прибавляют 0,7 r изопропилата калия (7 ° 10 моль) . После того как о

t смесь перемешивают при 30 С 40 мин, у» с помощью хроматографии проверяют, что десульфонация полная. Смесь охлаждают до 20 С, затем по каплям доо банляют 20 см - соленой воды и изнле1кают с помощью 45 см гексана. Гексаноные нз в".е «ни я три раза промывают суммарным количеством 30 см соленой воды (рН около 7) и добавляют туда каплю пиридина. После высушива ния на сульфате натрия и концентрации при пониженном давлении получают маслянистый остаток, весящий 0,595 г, в котором определяют (с помощью жидкостной хроматографии с большой скоростью и ультрафиолетовой спектрографии) процентное содержание спиртового витамина A 79%, что соответствует выходу 81,9% по отношению к исходному сульфонацетату.

Способ получения производных витамина А общей формулы где R — атом водорода или радикал

C0R „ в котором R — алкил

С,— С, путем десульфонации сульфона формулы 01Аг

ЙХ ОН где R — имеет укаэанные значения, Ar — фенил, алкоголятами щелочного металла с последующим выделением целевого продукта в виде спирта или эфира, отли чающий с я тем,что, с целью сокращения длительности процесса, последний ведут при 10-50 С с использованием в качестве алкоголятов щелочного металла метилата или этилата или изопропилата калия в твердом виде или в виде их суспензии в безводных циклогексане или гексане, при мольном соотнои енин исходного сульфона и алкоголята щелочного металла, равном 1:3-5.

Источ:1ики информации, принятые во внимание при экспертизе

1„Маншан П.С и др. Heev. С111т.

Acta, 10.3, 1976, 59, с. 387 (прототип) .

2. Патент СССР Ð 473360, кл. С 07 С 147/04, 1972 (прототип).