Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей

 

. ъ ° и- -.

RAйЕ < }11 701536

Союз Советскиз

Сои}иалистическик

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 0 275/04//

А 61 К 31/425 (22) Заявлено 04.04.77 (21) 2422503/2466683/

/23-04 (23) Приоритет 17.11.76 (32) 18,11.75

Ь Мллрстввва}нв " }aIT

СССР

gy двввм нзвврвтвний и втврь}тнй (31) 47373/75 (Зо) Великобритания

Опубликовано 30.11.79, Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 30.11.79. (53) УДК

547.788.07 (088.8) Иностранец

Кит Говард Баггали (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Робафарм АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2 — БЕНЗИЗОТИАЗОЛИНОНА—

-3 или их кислотно-Аддитивных солей

R COi Ra

«-Ф,)п-« - !-()1 2)п -1 ..

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-адцитивных солей, обладающих физиологически активными свойствами.

Известен способ получения },Z-бенэизотиазолин-Зпонов, обладающих физиологически активными свойствами, циклизацией N-замешенных о-карбалкоксибензолсульфенамидов (1)

Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных бензизотиазолииона, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 формулы I

О

В

L

1 где Й} и Й вЂ” одинаковые илираэличные. атом водорода или хлора, низший алкил или низшая алкоксигруппа;

Йэ — пиридил, пиримндинил, тиаэолил, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло (3,2,2) нон-З-ил, пирролиди5 нил, тетрагидрохинолино, тетрагидроиэохинолино, 1,2-бенэиэотиазолин-З-он-2-ил, пиридиламино, 4- этоксикарбонилтиазол-2-иламино, пипери}О динил. низший алкилпиперидинил, 4-этоксикарбонилпипераэинил или гомопиперидинил; п — целое число от 0 до 6, 15 или их кислотно-аддитивных солей, который заключается в том, что соединение формулы ll где R,, Rq, Й, и и имею} вьппеукаинн}яе значения;

701536

О

Таблица

Пример

Т. пл.> С

Ri и пз

Гидрохлорид

178-181

2-Пир идил

3 Н

3-Азабицнкло

)3,2,2) нон-3Н

Гидрохлорид

167-169

154,5 — 156,5

168-170 (с разложением) 122-123

СНзО СНзО 2

Н Н 1

2-Пиридил

2- Пиридиламино

N-Морфолинил

2-Пиримидинил

Тиазол-2-ил

6 Н

7 CI

8 Н

9 Н

Н

Н

Н

О

О

275-279

240-242

Гидр охлорид

183-185

2 2-Пиридил

Гидрохлорид

176-178

10 СНз

11 Н

Гидрохлорид 172-173

Ra — низший алкил, обрабатывают основанием в среде растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 5

Предпочтительной группой R g. является алкильная или арильная группа. Подходящими основаниями для данной реакции являются алкоксиды щелочных металлов, гидроокиси щелочных металлов или тетраметиламмония в низших спиртах.

Пример 1. 11олучение 5-метил-2-Щ-(2-пиридил) -этил) -1,2-бензизотиазолин-З-она.

К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии диметил 2,2 - дитио-5,5 -диметилдибензоата (5 г; 5 моль) в четыреххлористом углероде (35 мл) добавляют в течение

15 мин раствор брома (2,21 r, 14 ммоль) в этом же растворителе (20 мл1 месь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин, затем ее в течение 15 мин добавляют по каплям к раствору 2-(2-эминоэтил)-пиридина (3,52; 29 ммоль) и триэтиламина (2,93г; 29ммоль) в четыреххлористом углеро25 де (35 мл), Перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют хлороформом (100 мл) и хорошо промывают водой (2 х 100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, После удаления растворителя получают N- (P-2-пиридилэтил) -2-метоксикарбонил-4-метилбенэолсульфамид в виде масла (945 r).

Этот неочищенный продукт в этаноле (40мл) обрабатывают раствором гидроокиси натрия (0,12 г) в этаноле (10 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой (100 мл) и хлороформом (50 мм). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток чистят методом хроматографии на глиноземе с применением в качестве алюента дихлорметана, получают 5-метил-2- (P- (2- пиридил) -этил) -1,2-бен. зизотиазолин-3-он (5,0 г, 67%); т.пл. 103—

105 С (водный этанол).

Аналогично получают соединения, приведенные в таблице.

701536

1 2! 67,5-170

2- Пиридил

3-Азабицикло (3,2,2) нон-3-ил

CI

12 С!

13 H

3-Азабицикло !

3,2,2! нон-3-ил

14 С!

15 СНзО СНзО 2

3- Азабицикло (3,2,23 нон-3-ил

1-Пиролидннил

1 Ïèððîëидинил

2. 2

Cl

16 С! !

7 Cl

1-Пирролидинил

18 СНзО CHзО 2

1-Гомопиперидинил Гидрохлорид

178-180

19 Н

Гидрохлорид

180-195 (с разложением) 20 Н

21 Н

210-211

234-236

22 Н

218-219

208

23 Н

24 С!

25 СНз

Н

Cl

Ок салат

165

2 N-1,2,3,4-Тетрагидрохи олил

26 Н 2 N-2-МетилпипериН

27 Н диннл

2 1-Пирролидиннл

2 . 4-Метилтиазол-2-ил

105-!07

82-83

129-130

Резина

4-Этоксикарбоннлпиперазин-1-ил

N-1,2,5,6-Тетрагидро74-75

32 Н пиридил

1-Пирролидинил

1-Пирролидинил

59 — 61

Моноксалат

165

Масло

106-107

2 1-Пнперидинил

2 2-Пнридил .

28 СНз СНз

29 СНз H

30 СНз Н

31 Н Н

33 СН Н

34 СНз Н

35 СНз Н

36 Снз Н

N-1,2,3 4-Тетрагидроизохинолил

1,"- Бенэизотиазолин-3-он-2-ил

4- Этоксиарбонилтиазол-2-иламино

Пирид-4-иламино

3-Пиридил

1-Йирролидинил

4-Метилтиаэол-2-ил

Прдолжение таблицы

Гидрохлорид

238 — 245 (с разложением) 160-162

Гидро хлорид

229-232

152,5 — 154,5

Гидрохлорид

243-245 (с разложением) Гидро хлорид

223-225

Гидрохлоридгемигидрат 180 — 195 (с разложением)

Гидрохлорид

223 — 225

701536

Прдолжение таблипы

93-95

139-- 141

37 СНз О H 2

38 СНз0 СНз0 2

93 — 96

39 СНзО CHçО 2

40 СН30 СНзО 2

Гидрохлоридмоногидрат 170-178

100-102

1-Пиперидинил

2- Пир идил

1-Пирролидннил

СНзО 2

СНз 2 C11ç 2

СН, 2

СН О

СНз

СНз

СН, 41

42

43

178-179

105-107

126 — 128

3-Азабицикло (3,2,2) нон-3-ил

3- Пиридил

1- Пиперидинил

202--205

150-151

С!

С!

45 С!

46 С!

47 Н

1- Гомопиперидинил Резина

Формула изобретения (снк) a,3

eOzRa

8 - Я1-- Н ) !! — 11 д

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Герасимова Т ехред М.Петко Корректор И. Михеева

Заказ 7406/42 Тираж 513

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-350 Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород; ул, Проектная, 4

Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3- формулы

О

1! где R> и Нз — одинаковые или различные, атом водорода или хлора, низший алкил и низшая алкоксигруппа; !!з — пиридил, пиримидинил, тиазолил, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло (3,2, 2) нон-З-ил, лирролидинил, тетрагидрохинолино, тетрагидроизохинолино, 1,2-бензизотиазолин-З-он-2-ил, пиридиламино, 4-этоксикарбонилтиазол-2-иламино, пиперилинил, низший ал1-Пиперидинил

3-Азабицикло. (3,2,2) нон-3-ил

1- Пир ролидинил

2- Пиридил килпиперидинил 4- этоксикарбонилпиперазинил, или гомопиперидинил;

n — целое число от 0 до 6, или их кислотно- аддитивных солей, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что соединение

30 формулы где R, R2 R3 и и имеют вышеуказанные значения; и 1 — низший алкил, обрабатывают основанием в среде раствори40 теля и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США N 3862955, кл. 260-304, опублик. 28.01.75 (прототип1.