Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей
Союз Соеетсннх
Социо алнстювсннх
Респубпнн
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ 679141 (61) Дополнительный к патенту—
2 (51) М, КЛ, С 07 О 275/04//
А61 К 31/425 (22) ЗаЯвлено 04.04.77 (21) 2422503/2466684/
/23-04 (23) Приоритет 17.11.76 (32) 18.11.75
ГосударстванкмН камктет
СССР ка делам аэабратвикк а вткрмткй (31) 47373/75 (331 Великобритания
Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29 (53) УДК 547.788. .07 (088.8) Дата опубликования описания 05,08.79
Иностранец
Кит Говард Баггали (Великобритания) (72) Автор, изобретения
Иностранная фирма
"Робафарм АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛИНОНА-3 ИЛИ ИХ
KHC JIOTH0-AanHTHBHblX СОЛЕЙ
r
И Г (mô)î-11
Изобретение относится к способу получения производных 1,2-бензизотиазолинона-З или их кислотно-аддитивных солей, обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения N-замешенных проюводных 1,2- бенэюотиазолинона-3 внутримолекулярной циклизацией соответственно N-замешенных о-карбалкоксибензсульфенамидов (1) .
Эти соединения обладают физиологической активностью. 10
Белью изобретения является получение новых производных 1,2-бензизотиазолинона-3, расширяющих арсенал средств воздействия на живой oprаниэм.
Эта цель достигается способом получения про- 15 взводных 1,2-бензизотиазолинона-3 обшей формулы
1 20
7 (OKK2ln в, б где R, и Н вЂ” одинаковые или различные, водород или хлор, низший алкил или низшая алкоксигруппа;
Нз — пиридил, пиримидинил, тиазолил, низ ший алкилтиазолил морфолил 3-аэабицикло- (3,2,2) -нон-З-ил, пирролидинил, тетрагидрохино,лино,; тетрагидроизохинолино,, 1,2-бензизотиазо лин-3-он-2-ил, пиридиламино, 4-этоксикарбонилтиазол-2-иламино, пиперидинил, низший алкилпиперидинил, 4-этоксикарбойилпиперазинил или гомонил еридинил; п — целое число от 0 до 6или их кислотно-аддитивных солей, который заключается в том, что соединение общей формулая где Й, и и и имеют вышеуказанные значения;
0 — галоген или замешенная суль онилоксж-руппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HR3, где Яэ — как указано выше, при нагревании в среде органического растворителя
6791
3 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Предпочтительно U означает хлор или бром, и-толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппу. 5
Реакцию целесообразно осуществлять в углеводородном растворителе, таком как толуол, при 100-120 С.
Пример. 2- 6- (3-Азабицикло- (3,2,2) -нон.
-3-ил) -гексил) -1,2-бензизотиазолин-З-он, гидро- 10 хлорид.
В суспенэию 2;2 -дитиодибензоилхлорида
1 (6,8 r, 0,01 моль) в безводном четыреххлористом углероде (100 мл) пропускают хлор до полного растворения, избыток хлора отдувают азотом.
Раствор отфильтровывают и медленно при перемешиванни добавляют к раствору 6-аминогексанола (7,02 г, 0,06 моль) в безводном четыреххлористом углероде (100 мл) при 0 С. После 20 окончания добавления (30 мнн) перемешивают
1 ч при комнатной температуре, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магПосле фильтрования и отгонки растворителя при пониженном давлении получают 2-(6-оксигексил) -1,2-бензизотиазолин-З-он в виде некристаллизующейся смолы, которую очищают методом тонкослойной хроматографии. Выход 4,8 г (92%) . зо
ИК- и ЯМР-спектры подтверждают строение продукта.
К раствору 2- (6-оксигекснл) -1,2-бензизотиазолин-3-она (5 г, 0,02 моль) в пиридине (30 мл) 41
4 добавляют при 0 С и-толуолсульфониихлорид (7,6 r) поддерживая температуру 0 С, выдерживают при комнатной температуре 12 ч и выпивают в смесь воды со льдом. Образующийся 2-(6-тоэилоксигексил) -1,2-бенэиэотиазолин-3-он отделяют экстракцней дихлорметаном. Неочищенный продукт растворяют в этаноле, обрабатывают активированным углем и фильтруют через целит.
После отгонки этанола получают чистый продукт в виде некристаллизующейся смолы.
Вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Выход 7,2 г (90%).
Раствор полученного продукта (4,05 г, 0,01 моль) и З-азабицикло-(3,2,2)-копана (1,25 г, 0,01 моль) в толуоле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают, экстрагируют 10%-ным раствором соляной кислоты и экстракт подщелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия.
Неочищенный 2- 6- (3-азабицикло- (3,2,2) -нон-3- ил) - гексил -1,2-бензизотиазолин- 3-он отделяют экстракцией дихлорметаном.
Получают гидрохлорид путем растворения неочищенного основания в изопропаноле и пропускания газообразного хлористого водорода через раствор.
После отгонки растворителя получают смолу, которая затвердевает при растирании с ацетоном.
После перекристаллиэации из этанола получают чистый целевой продукт (3,4 r, 72%). Т. пл. 167—
169 С.
Аналогично получают соединения, приведенные в таблице.
238-245 (разл.) 80,0
60,5
55,0
160 †1
178--180
180-195 (разл.) Н
Н
60,0
S0,0
0
2-Пиридил
Н 2 сЕ са
Н Н 2
СЕ Н 2
СН,О СНэО 2
Н Н 1
Н Н
CL Н
Н Н
Н Н
СН3 Н
H Ct се cs
3-Азабицикло- (3,2,2) - нон-3- ил
3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-ил
1- Гомоиииеридинил"
1,2,3,4- Тетрагидроизохииолино
1,2- Б ензизотиазол -3- он- 2- ил
2- Пиридил
2-Пирндил
2-Пиридиламино
N-Морфолил
2-Пиримидинил
Тиазол-2- ил
2. Пир идил
То же
210-211
180-181
154,5-156,5
168-170 (раэл.)
122-123
275-279
240-242
183-185
176-178
172 †1
167,5-170
67ol4l
Продолжение табл, R > Т.пл., С
Выход, % и
СНзО СНзО 2
3-Азабицикло- (з,2,2) - нон-3- ил
1-Пирролидинил
1-Пирролидинил
229 — 232
152,5 — 154.5
243-245 (разл.)
223 — 225
2 йе
Ct
То же
4- Этоксикарбонилтиазол-2-иламино
СН О
СН О
234-236
218-219
Пирид-4-иламино
С1
СНз
3- Пиридил 208
1-Пирролидинил" 165
N- l,2,3,4 -Тетрагидро-180-195 хинолино- (разл.)
N-2-Метилпиперидинил
1-Пирролидинил
4-Метилтиазол-2С6Н
50,0
223 — 225
105-107
СНз
СН, Н
82-83
129-130
103 — 105
2
- NJI
То же
2-Пирндил
4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил
N-1,2,5,6-Тетрагидропнридил
1-Пирролидинил
1-Пиперидинил
2- Пиридил
1- Пиперидннил
3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-нл
1-Пирролидинил
2-Пиридил
1-Пилеридиннл
2-Пиридил
1-П ирролидинил
3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-ил
СН, сн
СНз
Смола
Н
74-76
59-61
Масло
106-107 ,93-95
Н
Н
Н
Н
СНзО
СНз
СН, СН,О
СН,О
СН,О
139-141
93-96
170-178
100-102
178-179
105-107
СН О
СНзО
СНзо
Снз
СНз
СНз
СнзО.
СнзО
СН О
СН
СНз
СН
126 — 128, 3-Прд 202 — 205
1- Пиперидинил 150 — 151
1- Гомопиперидинил Смола
С(Ct
2
СВ
2)й
" Гидрохлорид.
"" Оксалат
Гидрохлорид, гемигилрат. " " Гидрохлорнд, моногидрат.
Формула изобретения
l.способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 обшей формулы где R> и Вз - — одинаковые или различные, водород или хлор, низший алкнл нли низшая алкок.сигруппа;
55 ..з — пирндил, пиримидинил, тиазолил, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло- (3, 2,2)-нон-3-ил, пирролидинил, тетрагидрохинолино, тетрагидроизохинолино, 1,2-бензнзотиазолин-З-он-2-ил, пирндиламино, 4-зтоксикарбонилтиа679141
Составитель 3. Латипова
Техред М.Петко Корректор С.Шекмар
Редактор Т, Шарганова
Заказ 4425/54 .
Тираж 513 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР цо делам изобретений н открытий
113035, Москва, Ж вЂ” 35; Раушская иаб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 7 зол-2-иламино, пиперидиннл, низший алкилпиперндиннл, 4-зтоксикарбонилпиперазиннл или гомопнперидюптл;
n — целое число от 0 до 6, или их кислотно-аддитивных солей,о т л н ч а юшийся тем, чго соединение обшей формулы где Я1, R> и и имеют вышеуказанные значения и U — галоген или замешенная сульфоннлоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HRq где Йз имеет вышеуказанные значения, при нагревании в среде органического раствори-, теля и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде такого растворителя, как толуол.
1о 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревание проводят при 100 — 120 С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США У 3862955, кл. 260 — 304, 15 28.01.75.
