Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей

 

«i) 691()93

Соеоз Советскик

Социаиистнчеакик

Рве у

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту

2445 202/ (22) Заявлено 1201.78 (23)/2563098/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 495/02

A 61 К 31/38 (23) Приоритет2801.77(32) 20.07.76

16.12,76 (31) 7637858 " (ЗЗ) Франция

7622066

Опубликовано 05.10.79.Бюллетень,% 37

Государственный комитет ссср но деяам изобретений и открытий (53) УДК 547 ° 737 (088.8) Дата опубликования описания 0510.79 (72) Авторы изобретеняя

Иностранцы

Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и .Клод Жаме (Франция) Инострайная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЭОМЕРОВ„ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 .-Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе тиенотиенилк арбонилфенилалкановых кислот общей формулы

А СО W ЯНСООН (Х), К где R - водор6д или низший алкил;

A - радикал тиено-(2, 3- ф)-тиенил-2 или тиено- (3, 2- 1> ) -тиенил-2, или их оптических изомеров, или их солей, проявляющих биологическую активность. ш

Известен способ получения карбоновых кислот,,заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты в присутствии меди (1).

Использование известной реакции З) позволяет получать новые биологически активные тиенотиенилкарбонилфенилалкановые кислоты обшей формулы (1), обладающие ценными свойствами.

И

Цель изобретения — способ получе= ния новых тиенотиеиилкарбонилфенилалкановых кислот обшей формулы (1), обладающих высокой фармакологической активностью. ЗО

Поставленная цель доотигается тем, что соединение обшей формулы

A са снсоон

{ И

Ь где R имеет вышеуказанное значение;

A — радикалы тиено- (2, 3- $ ) -тие нил-2 или тиено- (3. 2- т) ) -тиенил-2, замешенные карбоксильной группой, нагревают в присутствии меди при температуре 160-290 С и при необходимости раздеЛяют на оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или s виде соли.

Процесс предпочтительно проводят в таком растворителе, как хинолвн или дифенилавый эфир.

Пример 1. Смесь из 24 г

5-карбокси-2-тиено.-(2,3- Q)-тиенил-3карбонилфенилуксусной кйслоты, 4 г порсшкообразной меди и 10() г песка

Фонтэнбло нагревают при 290 С в течение 1 ч. После охлаждения. реакци-. онную смесь прсвывают пять раэ(350.мл (в целом) хлористого метилена, которую экстрагируют пять раз 400 мп (в целом) водного 10%-ного раствора карбоната натрия. Объединенные водные

6 91093

Пример 2. 14 r 2- (5-карбок си-2-тиено- (2, 3-1т) -тиенил-3-карбонилфенил)-пропионовой кислоты, 3,5 г порошкообразной меди и 1,5 г медных опилок суспендируют в 60 мл дифенилового "эфира и нагревают при "

250 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют

100 мл хлористого метилена, добавляют 1 r растительной сажи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют три раза. 150:мл (в целом) 10%-ного водного раствора: карбоната натрия,:затем промывают два раза 1.00 мл (в центом) дистиллированной воды. Соедийенные водные фазы подкисляют до рй 1 добавлением 12 н. соляной кислоты и экстрагирувт четыре раза 200 мл (в целом) хлористого метйттена.

Соединенные экстракты промывают три раза 90 мл дистиллйрсванной во- - ды„ высушивают безводным сульфагом натрия и выпаривают, Получайт 7,5 r неочищенной 2-(2-тиено-(2,З-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)-пропитоновой кислоты в виде масла. 20 г 2- 2-тиено-(2,3-ф)-тиейил-2)-,3,-карбонилфенил.j - пропионовой кислоты растворяет в 100 мл:абсолют- йог о з,тан ола и добавля ют 33,5 см. свежеприготовлениого"1,7 и этанолт.НОГО раСтВОра ЭтИЛата НатрИя. ПОС-. ле охлаждения в течение 1 ч при

4 С кристаллы отделяют, прсйывают : два раза .40 мл (в целом> охлаждейного абсолвтного этанола и высуьявают ттрн ттойижеином давлении (20 мм:рт,ст) при температуре 20 С в прйсутствии

i ÈäðÎîêöÑè êàëèÿ в таблетках..Получают 15 г,соли натрйя 2-.. (2-тиено- (2;3 б)--тиенил)-3-карбонилФенйл) -прояяоновой кислота, т. пл.

2>84С2-. )(5-карбокои-2-тиено-(2,3- 4)—

- тиейил) -3-карбонилфенил ) -пропионовув кислотg йриготовят сттедующим образом.

36 r метил-2 ((5-метоксикарбонил-2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил) -3-карбонилфенил)-пропионата, растворенные в смеси 26,4 г .гидроокиси ка-лия в таблетках, 160 мл диетиллирОванной:воды и 400 мл этанола, перемеШивают 17 ч, при температуре 20 С.

Образовавшуюся суспензив разбавляют 800 мл дистйллированной воды и .-фильтруют. фильтрат перемешивают с

3 г растйтельной сажи и Фильтруют.

Полученный раствор добавляют пО каплям к 400 мл водного 5 н. раст-. вора- соляной киолоты, охлаждейного на ледяной бане, причем скорость добавлейия регулируется таким образом, чтобы температура среды оставалась ниже 10 С. Реакционную смесь перемешивают eiae 1 ч в ледяной бане,,затем появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза 150 мл (в целом) дистиллирован .ной воды и выс .тивают на воздухе, Получают 24, 3 г неочищенной 2-(5-карбок си-2-тиейс- (2, 3-Ъ) -тиенил-3-карбо нил фен ил) - проп ионовой кислоты, т. пл. 244 С.

Этот продукт растворяют в б00 мл кипящего метанола с добавлением

5 r растительной сажи, фильтруют горячим, фильтрат охлаждают при перемещивании приблизительно до 20 С . и затем охлаждают при 4 С в течение о

1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют физтьтрацией, промывают дважды 40 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при пониженном давлении (200 мл рт. ст,) ° в присутствии гид- .

Роокиси калия в таблетках. Получают

12,3 г 2-(5-карбокси-2-тнено-(2,3- b)-тиенил-3-карбонилфенил)-пропионовой кислоты т. пл. 248 C. осле концентрирования маточных растворов кристаллизации до половины их объема, охлаждейия,: отделения появившихся кристаллов, промывания ,-,: и высушйвания можно выделить 5,2 г продукта плавящегося при 247 С.

Метил-2-(5-метоксикарбонил-2-тиено-(2,3-ф)-тиенил-3-карбонилфенил)— пропионат может быть приготовлен следующим образом.

30 46 г .".-(5-метоксикарбонил-2тиеяо-(2,3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)пропионитрила растворяют в смеси, состоящей из 280мл метанола и 550кл хлористого метилена. Этот раствор, охлажденный в ледяной бане, насыша35 ют сильным током хлористого водоро-. да в течение ?,5 ч., затеи выдерживают. 2- (5-Метоксикарбонил-2-тиено- >

-(2, 3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил) -про17 ч при 4 С. К реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной

Щ воды и смесь постепенно нагревак1т ..при одновременной отгонке хлористого метилена до температуры 70 С, которую выдерживают еще полчаса.

После охлаждения смесь экстрагируют

45 три раза 600 мл (в целом) хлористо-: го метилена. Соединенные экстракты промывают два раза 200 мл (в целом) дистиллированной йоды, высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный маслянистый остаток (50 г) растворяют в 150 мл. кипящего метанола. После охлаждения, начала кристаллизации и выдерживания в течение 2 ч. при 4 С появившйеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 50 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при . пойижейном давлении (20 мм рт. ст.) в присутствии гидроокиси. калия в таблетках. Получают, 40 г метил-2Щ -(5-метоксикарбонил-2-тиейо-(2, З-b) тиенил)-3-карбонилфенил-пропионата, т, пл. 122 С.

691093

35

После охлаждения,. йачала кристалли40 зации и выдерживания в течение 1 ч о при 4 С появившиеся кристаллы отдепионитрил может быть приготовлен следующим образом, К смеси, состоящей из 39,6 г метил-2-тиено-(2,3-Ы -тиофен-карбоксилата и 38,7 г 2-(3-хлорформил-фенил)-пропионитрила в 1000 мл хлористого метилена добавляют маленькйми порциями в течение ТД ч прй .

20 С 134 r безводного хлористого алюминия. Реакциойную смесь перемешивают 17 ч при температуре около

20 С, затем гидролизуют осторожно добавлением. .в течение 2 ч 500 мл водного 1 н. раствора соляной кйслоты при поддержании внутренней температуры 20 C.

Раствор в хлористом метилене отдеЛяют декантацией, промывают дважды 1000 мл (в целом) дистиллированной. воды,. высушивают судьФ г ом иат-. рия в присутствии 10 г растит@;ьйбй" сажи, фильтруют и.выпаривают. Оста-. ток растворяют в 125 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения, на. Фала крйсталлизацйи и выдерживания в течение 2 ч при 4 С пОявившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 100 мл (в целом) охлажденного ацетонитрила и высущивают при пониженном давлении {20 мм рт, ст.) при: температуре близкой к 20ОС в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 46:r

2-(5-метоксикарбонилтиена-(2,"3-Ь) - тиенил-2/3-карбонилфенил-J-- пропионитрила, т. пл. 163 С.

Метил-2-тиено-(2,3-6)-тиофенкарбоксилат может быть приготовлен следуйщим образом.

Сильный ток хлористого водорода

;пропускают в суспензию,. состоящую. из 100 .г 2-тиено-(2,3-Ь) -тиофенкар- боновой кислоты в 1360 мл метанола . Смесь постепенно нагревают примерно в течение 1 ч. до кипения, ки,пятят 6 ч.в токе хлористого водоро" да, затем реакциойную смесь концентрируют путем отгонки метанола при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) до половийы ее обьема. Остаток выливают в 2000 мл дистиллированной воды и экстрагируют четыре раза

1000 мл (в целом) хлористого метилена. ЭкСтракты сушат безводным сульфатом натрия, перемешивают с

3-г растительной сажи, фильтруют и

Выпаривают. Остатбк (131,5 г) растворяют;в 500 мл кипящего.диизопропиловог о эфира и поддерживают в кипящем состоянии в течение 1 ч. с 1 г растительной сажи. После фильтрации горячим раствор охлаждают 1 ч при

4 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают дважды

100 мл (в целом) охлажденного диизопропйлового эфира, сушат при пониженном давлении (20 мм рт; ст.).

Получают 57,8 r продукта с темпера5

15

8 турой плавления 101 С, который растворяют в 400 мл.кипящего метанола.

Раствор охлаждают 1 ч при 4 С. Появившиеся кристаллы отделяют Фильт- . рацией, промывают два раза 100 мл (в целом) охлажденного метанола и . высушивают при пониженном давлении (20 мм рт„ ст.) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают

50 r метил-2-тиено-(2,3- 4) -тиофенкарбоксилата с т. пл. 107 С.

Пример 3. 15,6 г 2-(5-карбокситиено-(2,3-Ф)-тиенил-3-карбонилфенил)-масляной кислоты и 1 г порошкообразнОй меди суспендируют в

150 см хинолина и нагревают при

19,5-200 С B течение 20 мин, затем

10 мин кипятят. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 300 г льда и 100 мл водного 12 н. раство-, ра соляной кислоты и экстрагируют три раза 600 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промывают три раза 300 мл (в целом) дистиллированной воды, затем экстрагиру1от два раза 40 мл (в целом) 2 н. водного раствора гйдроокиси натрия и три раза,600 мл (в целом) дистиллйрованной воды. Соединенные водные фазы подкисляют z(o рН 1 добавлением водного 12 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют три раза 450 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные:экстракты промывают три раза 300 мл (a целом) дистиллирован-. ной воды, сушат .безводньм сульфатом натрия в присутствии 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают.

Полученный остаток; (9,3 r) растворяют в 70 мл кипящего ацетонитрила. ляют фильтрацией, промывают один ра3 15 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 MM рт.cT,) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 7, 8 г неочищенной 2-((2-тиено-(2,3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)масляной кислоты с т, пл. 143 С.

9 г неочищенной 2-(2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил-3-карбонилфенил) -масляной кислоты растворяют в 80 мл кипящего ацетонитрила с добавлением 0,8r растительной сажи. После .Фильтрации горячим фильтрат охлаждают.при перемешивании примерно до 20 С, затем охлаждают при 4 С в течение

2 ч. Появившиеся. кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 20 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 7,8 г 2-(2-тиено-(2,3-Ь) †.тиенил-3-карбонилфенил)масляной кислоты, т. пл. 147 C.

691093

40

2- ((5-карбоксй-2-тиено- (2,3-Ытиенил-3-карбонилфенил) -масляная кислота может быть получена следующим образом.

19,1 r метил-2((5 -метоксикарбонил-2-тиено-:(2,3-3)-тиенил-3-карбонилфенил)-бутирата., суспендированные в смеси из 16,6 г гидроокиси калия в таблетках 75 мл дистиллированной воды И 200 мл этанола, перемешивают 48 ч при температуре, близкой к 20 С. Образовавшийся раствор разбавляют 300 мл дистиллированной воды, промывают три раза 600 мл эфира (в целом) добавляют 3 г растительной сах<Н, фильтруют H дббавл ют по каплям к 100 мл водного 5 н, раствора соляной кислоты, охлажден- ного иа ледяной бане. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы температура среды оставалась ниже 10 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза 150 мл (в целом) дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.с ) при температуре, близкой к 2ООС, в при» 25 сутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 15,8 г 2- )(5-карбокси-2-тиено-(2 3-1))-тиенил-3-карбонил1

О фенил))-масляной кислоты, т. пл. 240 С, Метил-2 (5-метоксикарбонил-тие- 30 но-(2, 3-(I) -тиЕнил-3-карбонилфенил))— бутират может быть получен следующим образом.

20 г 2-(5-метоксикарбонил-2-тие но-(2, З-Ъ).-тиенил-З-карбонилфенил) — 35 бутиронитрила растворяют в смеси, состоящей иэ 300 мл хлористого ме-. тилена и 150 мл метанола. Этот раствор охлаждают в ледяной бане, насыщают путем барботажа сильным током хлористого водорода в течение

4 ч., затем выдерживают 2 ч при 4 С.

Реакциоиную смесь, к которой добавлено 350 мл дистиллированной воды, нагревают. постепенно с одновременной отгоикой хлористого метилена 45 до температуры смеси 65 С, которую поддерживают .1 ч. После охлаждения появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 50 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гидро- окиси калия в таблетках. Получают .19,1 г метил-2-(5-метоксикарбонил-

"2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил-3-карбонил- 55

Фенил)-бутирата, плавящегося при

143 С.

2-(5-метоксикарбонил-2-.тиено(2, 3-о)-тиенил-3-карбонилфенил)бутиронитрил может .быть приготовлен щ следующим образом.

К смеси, состоящей из 15,6 r метил-2-тиено-(2,3- Ь) -тиофенкарбоксилата и 16,3 r 2-(3-хлороформилфенил)бутиронитрила в 400 мл хлористого метилена, добавляют небольшими порциямн в течение 1 ч при температуре около 20 С 53,5 г безводного хлористого алюминия. Реакционную смесь перемешивают 5.ч при температуре, близкой к 20 С, затем выливают на

600 г измельченного льда, к которым добавлено 50 мл водного 12 н. раствора соляной кислбты.

Водную фазу экстрагируют два раза 600 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промыва- ют три раза 900 мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и высушивают . Полученный остаток растворяют в 100 Мл кипящего ацетонитрнла. После охлаждения, начала кристаллизации, выдерживания в течение

1 ч при 4 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 30 мл (в целом) охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 20..r 2-(5-метокси-, карбоннл-2-тиено-(2,3-Ы -тиенил-3карбонилфенил)-бутиронитрила, т. пл.

130 С.

П р и м е p 4.12,5 г 2-(5-карбокси-2-тиено- (2 3-5) -тиенил-3-карбонил-

Феиил)-гексановой кислоты и 1 г порошкообразной меди суспендируют в

100 мл хинолина и нагревают при 165ОС а

35 мин. Температуру доводят до 190 С эа 10 мин, затем охлаждают, выливают в: смесь из 120 мл водного 12 н, раствора соляной кислоты и 400 мл дистиллированной воды и зкстрагиру- ют три раза 300 мл (в целом) метиленхлорида. Объедийениые экстракты промывают два раза 60 мл (в целом) водного 2 н. раствора соляной кислоты, потом три раза 90..мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в при- сутствии 0,,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают, Получают

11, 8 г неочишеннбй 2-(2-тиено-(2, 3-9)-тиенил-3-карбонилфенил)- гексановой. кислоты. ,22,8.г неочищенной 2-((2-тиено-(2,3-4--тиенил)-3-карбонилфенил)-гексановой кислоты растворяют при

50 С растворе. 4.мл этаноламина в

140 мл дистиллированной воды. После.охлаждения мутный раствор перемешивают с 2 г растительной сажи и фильтруют. Прозрачный фильтрат подкисляют до рН 1 водным 12 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют три раза 300 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промывают три раза 150 мл (в целом) водного 2 н, раствора соляной кислоты, потом пять раз 250 мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают,сульфатом натрия в присутст691093 12

BRH 0,5 г растительной:сажи, фильт- дистиллированной воды и постепенно руют и выпаривают.: Остаток (15 г)1 нагревают, с одновременной отгонкой растворяют в 90 мл кипящего ацето- хлористого метилена, до температуры иитрила н раствор фильтруют горячим. смеси 70ОС, которую поддерживают 2 ч.

После охлаждения в течение 1 ч при: После охлаждения смесь разбавляют

4аС появившиеся кристаллы отделяют 5 700 мл дистиллированной воды и экст,фильтрацией, промыва от три раза. 3() да рагируют три раза 600 мл (в целом) (в целом). охлажденного ацетонитрйла хлористого метилена. и высушивают при поннжeином давле- Соединенйые экстракты промывают нии .(20: мм:рт.ст.) в присутствии трй раза.. ЗОО мл (в целом) дистиллирогидроокиси калия в таблетках. Полу- ;)0 ванной воды, сушат безводным сульчают 12 r чистой 2- )(2-тиено-(2,3-3). Фатом натрия .s:присутствии 1 г pac-THeHHJr)-3-карбонжлфенйл -reKciHo". тительной:сажи фильтруют и вйпарир.... I

- вой кислоты, т. rm. 131 С.:: . вают. Остаток. (61 г) растзоряют в

2- ((5- карбокси-2-тиено- (2 3-Ь) — 120 мл кипящего метанола. после тиенил)-3-карбонилфенил -гексановая 1 охлаждения в течейие 1 ч.при 4 C кислота может быть приготовлена сле- . появившиеся крйсталлы отделяют.фильт15 дующим:образом.::;..-: ::::: : рацией, промйвают три раза 45 мл

29,6 г метил-2- ((5-мeтоксикapбо- (в целом).охлажденного метанола и нил-2-ткано»(2,З-Ъ)-тиеща -.„З=-йар ..„сушат при пониженйом давлении бонилфенил гексаноата, ЩспеМХ(йруЖт 20 мм рт.ст .)в прйсутствии гидроокив смеси 15:,5 г гидроокиси калия в. .. си калия в.таблетках. Получайт таблетках, 50 мл дистиллированной :, 34.,7 r метил-.2-((5-метоксикарбонил-.. воды и 100.мл зтайола,, перемешивают.. . -2-тиейо-(2,3-®-тиенил-З-карбонил17 ч Йри температуре, близкой к .20 С. . Фейил)-гексаноата, плавяшегося

Растворитехщ отгоняют"прн понижен- . <.при 95 С. ном давлении (300 мм рт. ст.) при » . 2-((5-Метоксикарбонил-2-тиено . 40-50 С и остатОк растворяют в 150 мл . -(2,3-Ь) -тиенил-Ç-карбонилфенил)-2-. дистиллированной воды. Полученный гексанонитрил получают сЛедующим обраСтвар перемешивают с 0,5 г расти- . : разом. тельной сажи, фильтруют и подкнсляют до рН добавлением водного 5 н. :,30 .: ? смеси 3 1,7 г метил-2-тиенораствара -соляйой кислоты. Появившие-.... -(RiЗ-Ы -тйОФейкарбоксилата н 39,5 г ся кристаллы отделяют фильтрацией, 2-(3-хлорФормилфенйл)-гексанонитрила промывают три.раза 150 мл (в целом) . s 800 мл хлорйстого метилена добав дистиллированной воды и сушат при . ляют небольшими Фракциями за 3 ч:при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) 35 .20 с приблизительно 106 г безводнопри-70, С в присутствии гидроокиси го.хлористого"алюминия. калия в таблетках.. Получают 28,4 г неочищенной 2-(5.-карбокси-2-тйенб- : . Смесь. первмешивают 17 ч при тем-(2, 3-53.- Téåíèà-3-карбонилфенил) -гек- пер4туре, близкой к 20 с, затем гйд сановой кислоты, т. цл. 200 C; 40 .ролйзуют.:Осторожно добавлением 1060 мл водного 2 н. раствора соляной

Эта кислота может быть очИЩеЙа,кислоты при по щержании внутренней следукщим образом. . :: .:. ::::::: . температуры 10 С, охлажденной снару- -, 14 г неочищенной 2- 1(5-карбокси"- жи ледяной баней. Йодйую фазу отде-2 -тиено-(2,3-Ъ).-тиeнйл)-,3-карбоиил- ляют декантацйей н вкстрагирувт . феиил -гексановой кислоты.-растворя- 4 три.раза 300 мл (в целом) хлористоют в 200.мл ацетона. Полученньб . : - го метилека,:Соединенные экстракты мутный раствор сушат безводньМ суль- промывают три раза 300 wi (в целом)

Фатом магйия, Фильтруют и.в апаРива- . ::- ди тиллировйнной воды, сушат безвод«Я0 ильтруют ют. получают 12,5 г. очищен@ой 2-(5"..:: иыч сульфатом.натрия в присутствии карбоксы-2-..тиено- (2, 3-b) -.тиенил-3; .0,5. г растительной сажи, фильтруют карбонилфенил).-гексановой кислоты, и выпаривают. Остаток (64 г) раствоо плавящейся .йри 216 С. ряют i 150 мл кипящеГо ацетонйтрила

Метил-2 )(5-метоксикарбонйл-тие-: и раствор перемешивают с 0,5 г расно-(2,;3-"и) -тиенил-2-) -карбонил-3- . титульной: сажи, фильтруют, затем фекилл - гексаноат может быть получе 1® охлаждают при 4 С в течение 1 ч. следувкйм образом. .. -: Появившиеся .кристаллы отделяют фильт53,3 г 2-:(5-метоксикарбонил-2- рацией, промывают три раза 60 мл тиеио- (2, 3-Ь) -тиенил-3-карбонилфе- (в целом) охлажденного ацетонитрила нил) - гексанонйтрила растворяют в и сушат при пониженном давлении смес. и 250 мл метанола и.500 мл хло- Щ (20 мм рт..ст.) в присутствии гидрористого метилена. Этот раствор. ох- . окиси калия в таблетках. Получают лаждают до -5 С и насыщают 6 и силь- 53,3 г 2-(5-метоксикарбонил-.2-тиеныи током хлористого водорода, за- но-(2,3-Ü)-тиенил-з-карбонилфенил)— тем выдерживают 17 ч при 4 С. K реак- .2-гексанонитркла, плавящегося прн ционной смеси затем добавляют 400 мл g5 131 с.

691093

13

Формула изобретения

Л СО СНСООН

I ®

Составитель Т. ЛеващОва

Редактор О. Филиппова Техред М.Келемещ Корректор О. Ковивская

Закаэ 5819/57 . Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москвау Ж-35, РауЫская наб.,-д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения тиенотиеннлкарбонилфенилалкаиовцх кислот общей формулы

MO СНС00Н И) ! где R - водород или низший алкил;

A - радикалы тиено-(2,3-5)-тие. нил-2- илн тиено- (3, 2 - Ь)-тиенил-,2, или их оптических изомеров, или их . солей, о т л .и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

1 где R имеет вышеуказанное значением

A - -радикалы тиено- (2,3-.Ы -тиенил-2- или тиено-(3,2-5)— тиенил-2, эамещенные к арбокСильной группой, нагревают .в присутствии меди при

5 -температуре 160-290 С и при необходимости разделяют на оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

Миде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейнганд-Хильгетаг. Методы .. эксперимента в .органической химии.

М; Химия,", 19Щ, ПриоРитет по признакам:

20.07.76 при К -, водород, низший алкил, A — тиено(2,3-Ь) -тиенил-2.

16.12.Уб при A - тиено-(3,2-ф)-тиЕнил-2 .