Способ получения бензо-2,4-тиазепинов
О П И С А Н И Е 1!!1б89б20
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.05.76 (21) 2363350/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.05.75
19.01.76 (51) М. Кл.-"
С 07D 281/02
А 61К 31/55 (31) 23290/75 (33) Великобритания
23291/75
1909/76 (43) Опубликовано 30.09.79. Бюллетень № 36
Государственный комитет (53) УДК 547.892.07 (088.8) по делам изобретений и открытий
1 .45) Дата опубликования описания 30.09.79 (72) Автор изобретения
Иностранец
Джон Бернард Брим (Великобритания) Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО-2,4-ТИАЗЕПИНОВ 4
C=$ ма
ОН з
7 В4
= т" з — з
Изобретение относится к способу получения бензо-2,4-тиазепинов, которые могут найти применение в медицине, так как обладают фармакодинамическими свойствами.
Известно получение 2-фенилимино-1-тиа3-азабициклогептановых производных циклизацией N- (1-оксибутил) -N -фенилтиомочевины (1).
Целью предлагаемого изобретения является способ получения не описанных в литературе бензо-2,4-тиазепинов общей формулы I где К! и R> — независимо друг от друга означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, низший оксиалкил или низший алкил;
Кз — атом водорода, низший алкил, низший оксиалкил, фенилалкил с Ст >0, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или двумя заместителями — атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламино- или диалкилампногру ппой, причем
5 в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;
R4 — атом водорода, низший алкил или низший оксиалкил, расширяющих арсенал средств воздействия на человека.
10 Предложенный способ, основанный на известной реакции, заключается в том, что соединение общей формулы II где R> — R4 имеют вышеуказанные значения, 25 подвергают внутримолекулярной циклизации.
Внутримолекулярная циклизация соединения формулы II может быть осуществле689620 на известным способом. Например, цпклпзацию проводят в присутствии сильных I«icлот, в качестве которых могут быть применены хлористоводородная кислота, тр ифторуксусная кислота или бензолсульфо- 5 кислота. Реакция может быть осуществлена в присутствии воды. Однако целесообразно применять органический растворитель, например ледяную уксусную кислоту, а также низшие спирты — этиловый, или l0 такие алифатическпе кетоны, как ацетон, который используют в качестве среды для проведения реакции. Подходящая температура лежит в интервале между 20 — 150" С, предпочтительно реакцию проводить прп д комнатной температуре.
Получение исходных соединений нс описывается, если они известны или могут быть получены и очищены при применении известных способов и подходящих защит- 20 ных групп.
Описанные выше соединения известными способами могут быть выделены из реакционной смеси и подвергнуты очистке. Соединения формулы 1 в форме свободного ос- 2б нования могут быть переведены в их аддптивные соли с кислотами, и наоборот. 11одходящими солями являются гидробромпды или гидрохлориды. 30
П р и м ер 1. 8-Хлор-3-фенилэтиламппо-1фенил-1Н, 5Н-бензо-2,4-тиазепин.
Раствор 17 i. 1 (4-хлор-2- (сс-оксибен III;I)бензил)-3-фенэтилтпомочсвины в 400 мл сухого ацетона смешивают в 85 мл насыщен-;д ного этанольного раствора хлористого водорода, и приготовленную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатноп температуре. Сразу после этого реакционную смесь фильтруют, фильтрат упарпвают и получают соединение в виде гидрохлорпда; т. пл. 120 С (с разложением). Выход 55 г (31% от теории) .
Примененную выше в качестве исходного соединения 1- (4-хлор-2-(а-окспбензпл)-бсн- .1:-, зил) -3-фенэтилтиомочевину можно получить, как описано ниже, 10 г 2-аминометпл-5-хлорбензгидрола Ii смеси 100 мл метилового спирта и 2 мл трпэгилампна смешивают IIO каплям с 8,6г фенэп|лпзотпоцианата, который растворен в 25 мл метилового спирта. После этого реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь упаривают и полученный остаток экстр агируют петр олеиным эфиром. Оставшийся маслообразный продукт перекристаллизовывают из диизопрошглового эфира, в результате чего полу.чают 1-(4-хлор-2-(и-оксибензил) - бензил)-3фенэтплтиомочевину в виде белого порошкообразного вещества; т. пл. 97 — 101 "C.
Аналогично примеру 1 из походящих исходных соединений получают соединения формулы 1, в которой Я4 обозначает атом водорода, приведенные в табл. 1.
Аналогично примеру 1 получают соединения формулы 1, см. табл. 2.
Пример 30. 1-(2-(а-Оксибензил) -бензп ij-3-фенэтилтиомочевина (исходное соединение для примера 9).
А. Раствор 1 г гидрохлорида 2-аминометплбензгидрола в 4 мл воды прибавляют по каплям к охлажденной льдом смеси 0,32 г гпдроокиси натрия в 2 мл воды и 0,24 мл сероуглерода. Смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем в течение 30 мин при комнатной температуре и еще 30 мин на паровой бане. Охлажденную реакционную смесь смешивают с 0,28 мл этилового эфира хлормуравьпной кислоты и перемешивают в течение ночи.
Раствор обрабатывают известным способом, в результате чего получают 1- (2-(а-окспбепзил) -бензпл) -пзотиоцианат в виде маслообразного продукта.
Ь. 500 мг 1-(2-(я-оксибензил)-бензил)пзотпоцианата и 240 мг фенэтиламина в
10 мл бензола выдерживают и в течение
4 /2 дня при комнатной температуре, и реакционную смесь обрабатывают известным способом, в результате чего получают coe,ZIIIIciIiIe в виде свободного основания; т. пл.
117 — 119 С. Выход 15 г (69% от теории).
689620
Таолииа
Выход от теории
R, R3
Т. пл./ С
HpïMåð
Н
Н
Н
Н
Н
Н
20 — 206
l9 1 — 195 1
СН3
СН3
Этил
8-Хлор
40
156 †1
1 97 — i 99
187 — 188
19 1 — 195 !
Изопропил
Этил
8-Хлор
S-Хлор
7-Хлор
Изопропил
Метил
39
Р92 — 193 "1 О
175 †1
I GG — 169 3!
172 — 174 !
7-Хлор
Изопропил
Г 4 - ".— OCH, 124127 ) 12 (СН.
17I — 174 !
27
Ыа б
117 — !40Ц
14
ССН
, а)з
175 — 178
37
СНз СН СЯ
216 †21>
8-С
186 †18!
СН СН2 СНа
l \, 137 — 110 !
7-Хлор
СН.СН С1
Н
Примечание. Если нет дополнительных указаний, указан гидрохлорид с разложением, > Без разложения. 1 9 — диробромид.
3! Гидрохлоридсемигидрат.
> Нафталин вЂ,5 — дисульфонат. а! Гидрооксалат, 689620
Таблица 2
Температура плавления, С
Выход, у
Пример
Изопропил
Изопропил
Метил
20
21
8-Хлор
66
16
7-Хлор
62
Этил
67 и-Пропил и-Пропил
7о
8-Хлор
r ен сн - г г
191 — 195Ц 1
Метил
П р и м е ч а н и е. > »з1 То же, что и для табл. 1. где R> —,R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают внутримолекулярной циклизации.
Приоритет по признакам:
28.05.75, где К1 и R — независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, низший алкил;
R3 — низший алкил или низший оксиал10 кил;
R4 — атом водорода, низший алкил или низший оксиалкил.
19.01.76, где R> и R — независимо друг от друга трифторметил, низший алкоксил;
15 R3 фенилалкил с Ст о, в котором фенильное ядро может быть замещено атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминодинизшейалкиламино- или мононизшей алкиламиногруппой, атом во20 дорода, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
25 1, Ь. Olzenko-Piont Kowa. 1-Thia-3-asacycloheptane derivatives. «Organic preparations
and procedures int.», 1971, № 1, р. 27 — 32.
Составитель С. Полякова
Редактор Л. Герасимова Техред Н. Строганова
Корректор Л. Брахнина И
0 Б
3833
Заказ 2924/16 Изд. № 620 Тираж 521 Подписное
НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Формула изобретения
Способ получения бензо-2,4-тиазепинов общей формулы где R и R2 — независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, низший алкоксил или низший алкил;
Кз — водород, низший алкил, низший оксиалкил, Ст — С в-фенилалкил, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или двумя заместителями — галогеном„ низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;
R4 — водород, низший алкил или низший оксиалкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Изопропил
Метил
Метил
Изопропил
Метил
Метил
Этил и-Пропил и-Пропил
226 †2
226 †2
140 145
165 — 166 1
196 †1
189 †1
182 †1
213 †21» 1
133 †13»31
![Способ получения бензо-2,4-тиазепинов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/480/4808740-s.jpg)
![Способ получения бензо-2,4-тиазепинов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/480/4808741-s.jpg)
![Способ получения бензо-2,4-тиазепинов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/480/4808742-s.jpg)
![Способ получения бензо-2,4-тиазепинов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/480/4808743-s.jpg)