Способ получения производных 1,5-бензтиазепина
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы I о Л S-4 V VOCOR R - фенил, замещенный низшим где Аг алкокси; R - низший алкил, R и R каждый - низший алкил, Y - низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
H flATEHTY
Я )-он щ,СООН
0C0R гК Nq3
ОСОК,, (21) 3462943/23-04 (22) 14.07.82 (46) 30.10.85. Бюл. ¹ 40 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Сусуму Нагао, Катсухико Курабаяси, Нобуюки Футамура, Хидефуми
Киносита и Тосио Такахаси (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США № 3075967, кл. 260-239, 3, опублик. 1963.
Патент США № 3895006, кл. С 07 D 281/02, опублик. 1975.
Krapcho I., Turk С.F., Substituted 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and related compaunds, А new class of antidepressants.
J. Medicinal Chem. 1966, v. 9, № 2, р. 191-195. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы где Ar — фенил, замещенный низшим алкокси;
R — низший алкил, R и R3 каждый — низший алкил, Y — низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-(2-аминофенилтио)-3-фенилпропионовой кислоты формулы П (1) 4С 07 D 281/02 // А 61 К 31/55 где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-2,2 эквивалентами ангидрида низшей алкановой кислоты, либо указанную соль кислоты формулы II подвергают взаимодействию сначала с одним эквивалентом ангидрида или галоидангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости — в среде диметилформамида или 1,3-диметил-2-имидазолидинона, с последующим взаимодействием полученного соединения с одним эквивалентом ангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости — в среде диметилформамида или 1,3-диметил-2-имидазолидинона, и полученное производное 1,5-бензтиазепина формулы 11 . где Ar u R èìåþò указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV R
Z — Y — N
%83 где R,R и Y имеют указанные значения
Z — - атом галогена, в присутствии гидрида натрия и силикагеля и/или глинозема в среде апротонного полярного растворите 1н при комнатной температуре.
1189342
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— 3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что соль кислоты фор- -шийся тем, что в качестве оптимулы II используют в оптически актив- чески активнойтрео-формы соликислоты ной трео-форме. формулы I используют ее д-трео-изомер.
Изобретение относится к способу получений новых биологически активных химических соединений, а именно к способу. получения новых производных 1,5-бензтиазепина, обладающих S коронарорасширяющей активностью.
Цель изобретения †. получение новых производных ряда 1,5-бензтиазе-. пина, обладающих улучшенной коронарорасширяющей активностью при меньшей токсичности.
Пример t. 1;1. Получение 2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил) пропионовой кислоты (соединение II в трео-форме).. 2-Аминотиофенол (14,38 г) и метил-3-(4" -метоксифенил)-глицидат (20,80 r) подвергают растворению в толуоле (100 мл) и полученный таким образом раствор 2б подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение
6 ч. Полученную реакционную смесь подвергают концентрированию и к ней производят добавление этанола при нагревании. После охлаждения смеси выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизо вывают из этанола с получением в ре/я. зультате трео-2-окси-3-(2 -аминофе30 нилти6)-3-(4" -метоксифенил)пропионата (27,31 г; 827 от теоретического выхода), т.пл. 92-93 С.
Полученный продукт (16,65 г) .добавляют к 5Х-ному. водному раствору гидроокиси натрия (80 мл), и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при 50 С. После о охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают нейтраЮ лизации хлористоводородной кислотой.
Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением в результате рацемической смеси соединения (II) в виде трео45 формы (15,63 г; 98% от теоретическо-. го выхода), т.пл. l69 -172 С.
1.2. Оптическое разделение соединения (II).
Рацемическую смесь соединения (II) в виде трео-формы (6,38 г), полученную в примере 1.1 и d-альфа-фенилэтиламин (2,58 г) подвергают растворению в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из. воды (60 мл) с получением в результате оптически чистой соли 4-изомера трео-соединения (II) с d-альфа-фенилэтиламином (3,95 г); т.пл. 157158 С; «о(3 = +376 (с = 0,511, этанол). .Укаэанная процедура была повторена за исключением того, что растворители были использованы вместо воды.
Полученные результаты представлены в табл, Полученный продукт подвергают растворению в воде (180 мл) при нагревании и затем добавляют к этой смеси 1 н. хлористоводородную кислоту (8,9 мл) и эту смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением оптически чистого d-иэомера трео-соединения (II) (2,68 r„ 84X от теоретического выхода),.т.пл. 138-139 С; =
+346 (с = 0,355, этанол).
К маточному раствору, полученному после отделение соли d-изомера соединения (II) и d-альфа-фенилэтиламина, добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (8,5 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате И-изомера трео-соединения (II) (2,40 г),(oLgg=
-306 (с = 0,360; этанол), характе1189342 ризуемого оптической чистотой, равной 88,7Х, как 3 -изомер соединения (и).
1.3. Получение оптически активноI го 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2,3-,дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение III.
I .Трео-d-2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4" -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II),(3,19 г) 1О подвергают растворению в N N äèìåI тнлформамиде (5 мл) и далее к этой смеси добавляют пиридин (0,80 мл).
Полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют по каплям к этой смеси уксусный ангидрид (2,04 r) и реакционную смесь непрерывно перемешивают в течение 1ч.
Полученную реакционную смесь затем 2р добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате d-цис-соединения (III) (2,80 г;
81,6Х от теоретического выхода), т. пл. 150-152 С. Эти продукты подвергают тонкослойному хроматографированию на силикагеле (в качестве ! проявителя используют смесь состояЭ 30 шую из бензола и этилацетата в соотношении 4:1) с получением в результате чистого продукта — соединения с т.пл. 152-153 0 (oLj = +39 (с
0,500, СНС1з)
В тех случаях, когда указанная процедура была повторена за исключением того, что соль исходного соединения, характеризуемого формулой (II) пропионовой кислоты, с Й-альфа-фениламином (0,50 r) была использована вместо соединения, характеризуемого формулой (II), свободной пропионовой кислоты,.то в результате было получено d-цис-соединение (III) 45 (0,27 г, выход — 69,3Х от теоретического) .(oL3 = +38, 1 г (с = 0,486, СНС1 ) (оптическая чистота 97,7Х).
1.4. Получение оптически активного 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси- 5О
-5-(NIN-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, соединение (I).
d-Цис-соединение (III) (1,0 г) н обезвоженный силикагель (Wako-gel
С-200), предназначенный для хроматографировання на колонке (0,50 г), добавляют к безводному диметилсульфоксиду (10. мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.Х гидрида натрия (0,14 г), и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение
30 мин. К этой реакционной смеси затем добавляют 50 вес.Х раствора .(0,75 г) N,N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в те-. чение 5 ч реакционную смесь подвергают нейтрализации путем добавления уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают. К фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промывают водой и сушат. Бензол отгоняют дистилляцией из раствора с получением в результате маслообраэной субстанции .(1,27 г).
Маслообразную субстанцию, полученную таким образом, подвергают растворению в простом эфире и к ней добавляют простой эфир, насьпценный .хлористоводородной кислотой; Получен ные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этанол-изопропанол с получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного продукта соединения (I) (1,01 г; 76,9Х от теоретического выхода); т.пл. 206-207 С.(el) 7 = +96 6
)) (с = 0,613, метанол).
Пример 2. Получение 2-ацетокси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)пропионовой кислоты (V).
2.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио) — .
Н
-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II), (3,19 г) подвергают растворению в пиридине (10 мл) и далее добавляют по каплям уксусный ангидрид (1,02 г) при 1О С и полученную смесь подвергают перемешиванию при этой температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь далее добавляют к ледяной воде (200 мл), нейтрализуют хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют бенэолом (2 раза по 50 мл). Бензольные экстракты смешивают, промывают . водой и сушат, а затем подвергают выпариванию с целью удаления бензола и получения свободной кислоты V (3,08 г; 85Х от теоретического выхода), т.пл. 104-107 С.
2.2. Используют ту же самую методику, которая была описана в примере
2.1, за исключением того, что ацетил-. хлорид (0,79 г) бып использован вмес1189342
l0
20
30 то уксусного ангидрида, и далее реакционную смесь подвергают экстрагированию хлороформом (50 мл) вместо бензола, в результате получают свободную кислоту (V) (3, 14 r, 87Х. от теоретическоrо выхода).
2.3. Используя ту же самую методику, которая была описана в примере
2.1„ за исключением того, что триэтил амин (1,50 г) был использован вместо пиридина, проводят реакцию с получением в результате свободной кислоты (У) (2,89. г; 80Х от теоретического выхода).
Получение 2- (4 -метоксифенил)-3(-ацетокси-2,3-дигидро-.1,5-бензотиазе-. пин-4(5Н}-она, соединение (ЫТ), 2.4. 2-Ацетокси-3-(2 -аминофенилI тио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую
II кислоту (свободная кислота соединения (Ч) (3,00 г) подвергают растворению в пиридине (6 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по кап лям уксусного ангидрида (0,85 г) полу ченную смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакцион ную смесь затем добавляют к ледяной воде (100 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают, водой и сушат с получением соединения (III) (2,42 r, 84,9Х от теоретического), ч.пл. 198-200 С.
Пример 3. Получение соединения (?11) .
3.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)-
-3-(4"-метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II), (0,5 г) . подвергают растворению в пиридине (2 мл),и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления по каплям. уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 30 мин, эту смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в тече. ние 1,5 ч. Полученную таким образом смесь подвергают той же самой обработ ке, которая была описана в примере
2,4 с получением в результате соедине ния (Ш) (0,48 г, 89Х ет теоретического выхода), т.пл. 198-200 С. Когда с этот продукт был подвергнут церекрис" таллиэации иэ этанола, то в резуль-.
55 тате был получен чистый продукт с т.пл. 200-202 С.
3.2. To (II), которое использовалось в примере 3.1 (1,00 г), подвергают растворению в
N N-диметилформамиде (2 мл) и к полученной смеси производят добавление триэтиламина (0,32 г),и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления уксусного ангидрида (0,64 r) эту смесь далее подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную таким образом реакционную смесь подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,75 г, 69,8Х от теоретического выхода), т.пл. 193-195 С).
3.3. Используя ту же самую.методику, которая была описана в примере
3.2, за исключением того, что 1,3-диметил-2-имидазолидинон был исполь; зован в качестве растворителя вместо
N N-диметилформамида, а также пиридин (0.,26 г) был использован вместо триэтиламина, было получено соединение (III) (0,90 г; 83,7Х от теоретического выхода), т.пл. 190-200 С.
3.4. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (3,19 г), подвергают растворению в
N,N-диметилформамиде (25 мл) и затем к полученной смеси добавляют карбо-. нат лития (0,37 г) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каПлям раствора уксусного ангидрида (2,20 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) полученную смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч.
Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (800 мл), выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединения (III) (2,81 г
81,9Х. от теоретического выхода), т.пл. 196-198 С. с
3.5. Используя ту же самую методику, которая была описана в примере 3.4, за исключением того, что
50 вес.Х гидрида натрия (0,53 г) было использовано вместо карбоната лития, с получением в результате сое1189 342 динения (III) (2, 13 г, 62, 17 от теоретического выхода), т.пл. 192196 С.
3.6. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере
3 .I (0,50 г), подвергают растворению в альфа-пиколине (2 мл),и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 1 ч, полученную таким образом смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь затем подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,38 г, 70,77 от теоретического выхода), т.пл. 198-200 С.
3.7. То же самое соединение (II) которое использовалось в примере
3.1 (0,30 г), подвергают растворению в хинолине (1 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,192 г) в течение периода времени, равного 30 мин, полученную смесь подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение
2 ч. Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде и нейтрализуют хлористоводородной кислотой.
Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединения (III) (0,24 г
74,4Е от теоретического . выхода), т.пл. 198-200 С.
3.8. Иетодика, указанная в примере 3.4, была повторена за исключением того, что соли различных металлов были использованы вместо карбоната лития.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Пример 4.Получение 2-(4 —
-метоксифенил)-3-пропионилокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин -4-(5Н)-она, пропионированное соединение (III)
4.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)
-3-(4"-метоксифенил) -пропионовую кислоту, соединение (II), (3, 19 г) и пиридин (0,79 r) подвергают растворению в N,N -диметилформамиде (5 мл), и полученный раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,60 r) полученную смесь !
О подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение
1,5 ч. Реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют
15 фильтрацией, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединения (III) (3,19 г, 89,47 от теоретического выхода), т.пл. 155-156 С.
4.2. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере
4.1 (3,19 r) подвергают растворению в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне
{30 мл), к полученной таким образом смеси добавляют карбонат лития
25 .(0,74 i) и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,86 г) полученную смесь подвергают дополнительному перемешивао нию в течение 2 ч при комнатной температуре..Полученную реакционную смесь добавляют к ледяной воде (800 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, 35 промывают водой и сушат с получением .пропионированного соединения (III) (3,29 r, 92,2Х от теоретического выхода), т.пл. 155 †1 С. (40
П р и и е р 5. Получение 2-(4
-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(N, N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение (I). (45
5.1. 2-(4 -Иетоксифенил) -3-ацеток- . си-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин— 4(5Н)-он,соединение (II), (1 г) высушенный силикагель, предназначенный для хроматографирования на колон50 ке (который был получен путем прокаливания промышленно производимого силикагеля типа Wako ge1 С-200 при о
300 С в атмосфере азота в течение
8 ч {0,5 г) добавляют в диметилсульфоксиду (10 мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.7 гидрида натрия (0,14 г) и эту смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре. в течение 30 мин.
1189342
50 вес.Х раствора (0,75 r) NI N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире добавляют к полученной ранее смеси и образовавшуюся смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем нейтрализуют уксусной кислотой и отфильтровывают силикагель. К полученному фильтрату добавляют бензол, 1р бенэольный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с целью удаления бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 г). Твердую субстанцию добавляют к простому диизо 15 пропиловому эфиру. После удаления нерастворимых материалов. путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации с получением соединения (I) (0,92 r, 76,2 от теоретического выхода), т.пл.
134-135 С. Гидрохлорид этого продукта имеет т. пл. 187-188 С .. 25
Указанная процедура была повторена за исключением того, что промышленно производимый силикагель использовался вместо высушенного силикагеля и гидрид натрия использовал ся в количестве, равном 0,16 r. В результате было получено соединение (1), выход составил 67,9Х от теоретического выхода.
5,2. Методика, указанная в приме35 ре 5.1, быпа повторена за исключением того, что высушенный глинозем, пригодный для использования при хроматографировании на колонках (который был получен путем прокаливания промышленно производимого глинозео ма при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч (сито Ф 200, 0,5 г) был использован вместо силикагеля с получением в результате соединения (I) 4 (0,87 г, 72,1Х от теоретического выхода). Укаэанная процедура была повторена за исключением того, что промышленно производимый глинозем бып использован вместо высушенного
50 глинозема, гидрид натрия был использован в количестве, равном 0,18 r.
В результате было получено соединение (f), выход составил 56 1Х от теоретического выхода. 5.3. Методика, указанная в примере 5.1, была повторена за исключением того, что различные апротонные полярные растворители, указанные в табл. 3, были использованы вместо диметилсульфоксида, а время реакции составляло 20ч. В результате было получено соединение (J), в количестве, как указано в табл. 3.
Новые производные 1,5-бензтиазепина испытывали на коронарорасширяющую активность.
Самцы дворняжек весом 15-22 «r были анестезированы 30 мг/кг натрий пентобарбиталом. Трохеи инкубировали и вентиляцию осуществляли распиратором положительного давления.
Раскрывали грудную клетку удалением части правого четвертого ребра и высвобождали сердце. После гепаринизации (500 i u./êã i.v.) вставляли канюлю в коронарный синус через правую ушную раковину и кровяной синус направляли в правую наружную шейную вену с помощью резиновой трубки. Выходящий поток коронарного синуса измеряли электромагнитным прибором для измерения потока (флоуметр), который находился в цикле.
Испытуемое соединение инжектировали в левую бедренную вену в количестве 0,2 мг/кг через вставленный катетр.
Действие производных 1,5-бензти-. азепина сравнивали с тиазесимом ,(гидрохлорид 2-фенил-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5FI)-она, обладающим коро-нарорасширяющей активностью.
Результаты испытаний даны в табл ° 4
Острая токсичность: 50Х летальную дозу (In, ) испытуемого соеди- нения .оценивали внутривенным введением испытуемого соединения самцам мышей породы ddY
Как следует из данных табл. 4, новые производные 1,5-бензтиазепина обладают улучшенной каронарорасширяющей активностью в сравнении с тиазесимом и проявляют при этом меньшую токсичность.
l2
Т а б л и ц а 1
1189342
Растворители, используемые для оптического разделения соединения (II) Ир (в этаноле)
23 соли.
Выход соли, г
Количество
Тип
0,521)
= 0,475) 0 36
Этанол
507 этанол — Н,О
257 этанол — Н,О
0,70
= 0,438)
= .0,535) 20
0,89
0,89
Изопропанол
Бензол
Этилацетат
= 0,565)
0,522) 30
0,58
0, 59
2,5
Т а б л и ц а 2
Выход соединения III в зависимости от типа используемой соли.
Выход соединения (III) Соль металла
Количество
Тип
Основной карбонат магния (65,07) (70,0X) (72,9X) 2,91
2,23 г
2,40 г
2,50 г
2 52
Бикарбонат натрия
Ацетат лития
1,30
Таблица 3
Использование раэличных растворителей для получения соединения (Z) Силикагель или . глинозем
Выход соединеHHH (K) X
N N-Диметилформамид
Высушенный силикагель
N,N-Диметилформамид
Высушенный глинозем
N-Метилпирролидон
72Высушенный силикагель
71
71
Апротонный полярный растворитель
М,11-Диметилимидазолидинон
Гексаметилфосфорилтриамид
Диметилацетамид
Сульфолан
+362,4 (с
+374,0 .(с
+369,4 (с
+333,8 .(с
+333,0 (с
+337,2 (с
1189342
I3
Таблица 4 фармакологические испытания производных 1,5-бензтиаэепина
Увеличение в выСоединения
170
Хлоргидрат dL-цис-2-(4 -метоксифенил)—
-З-ацетокси-5-(N, N-диме тиламиноэтил)—
-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4-(5Н)-она
110
Тиазесим (т.е. 2-фенил-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазенин-4(5H) oí хлоргидрат
2,3
Составитель H. Капитанова
Редактор Н.Киштулинец ТехредЛ.Мартяшова Корректор О. Луговая
Заказ 6762/61 Тираж 383 Подписное
BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4
Хлоргидрат d-цис-2-(4 -метоксифенил)-З-ацетокси-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(H)--она ходящем потоке коронарного синуса, Е
Острая токсичность, ЬЮ, мг/кг
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140672-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140673-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140674-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140675-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140676-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140677-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140678-s.jpg)
![Способ получения производных 1,5-бензтиазепина](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/614/6140679-s.jpg)