Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей

1 1 у" y

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик

<и>686613

К ПАТЕНТУ (ti1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.10,77(21) 2529400/23-04 (23) Приоритет — (32) 08.10. 76, (3I ) RI-598 (33) ВНР

Опубликовано 1509.79, Бюллетень,% 34

Дата опубликования описания 1809,79 (51) М. Кл.

С 07 D 213/16

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (58) УДК 547. 821. .4(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ференц Нотейс, Михаль Барток, Кароль Фелфелди, Эгон Карпати и Ласло Спорни (BHP ) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети . Льяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

ОКСИИЕТИЛПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С11<-О-C-З, Я

М 0

В ()) И зобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, конкретно сложных эфиров гидроксиметилпиридина общей формулы На О Я Р (1)

М 0 где К вЂ” 9-ксантениловая группа или фениль на я группа, в которой атом водорода замещен атомом галогена или трифторметильной группой, или метил- или меток сигруппой или их yчслых аддитивных солей или солей.четвертичных оснований.

Сложные эфиры гидроксиметилпиридина являются фармакологически активными соединениями.

Известен способ пдлучения гидрокси,метиларилов формулы бн,— о- с-й р)

О где R — - алкил, арил;

25 путем взаимодействия гидроксиметиларила формулы с карбоновой кислотой или ее производными ангидридами и галогенангидридом в присутствии основного катализатора, например щелочи,.в среде органического растворителя, например пиридина, который также может катализнровать процесс (1).

Цель изобретения — получение сложных эфиров гидроксиметилпиридина о6щей формулы (1).

Поставленная цель достигается описываемым способом получения сложных эфиров гидроксиметилпирндина, общей формулы где R - 9-ксантениловая или фенильная группа, атом водорода в которой замещен атомом хлора, трифтбрметильной группой или.метилом или метоксигруппой, или их кислых.аддитнвных солей или солей четвертичных оснований путем ацилирования гидроксиметилпиридина формулы

686613 карбоновой кислотой обшей формулы

R-(00H (III ) „ в которой R - имеет вышеуказан— ные значения, или ее реакционноспособным производным с последуюшим выделением 5 целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Ацилирование осуществляют гидроксиметилпиридином галоидангидрида, преимущественно хлорангидридом или метиловым эфиром соотнетствуюшей карбоновой кислоты.

Реакцию ацилирования проводят в присутствии кислотоснязываюшего средства, например, карбонатов .шелочных металлон. Предпочтительно применение избытка исходного гидроксиметилпиридина. В этом случае на 1 моль галогенангидрида берут 2 моль гидрок симетилпириди на .

Процесс можно осушествлять в среде 2О инертного безводио о органического растворителя, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол, хлорированных углеводородов таких как хлороформ или 25 четыреххлористый углерод или алифатических кетонов как ацетон, метилизобутилкетон.

Ацилируюший агент добавляют к раствору гидроксиметилпиридина при 30

0-30>С, а затем выдерживают реакционную смесь при повьпаенной температуре, равной температуре ее кипения.

Выпадающую н осадок кислую аддитивную соль гидроксиметилпиридина отфиль-35 тровывают, а целевой продукт выделяют из фильтрата экстракцией и/или упариванием.

Реакцию ацилирования проводят н присутствии алкоголята щелочного металла, являюшегося катализатором, предпочтительно н присутствии метилата или этилата натрия или калия, Используемый в качестве алицирующего агента эфир берут при этом в избытке 2-3 моль по; отношению к гидроксилметилпиридину. Реакцию можно проводить и отсутствии или в присутстнии вышеуказанных растворителей.

Температура реакции 35-130 C.. 50

Полученный целевой продукт может быть выделен и очищен известными способами или переведен и кислую адди— тинную соль или соль четвертичного основания без предварительного отде- 55 лени я от реакционной смеси . Кислые аддитив ные соли получают при в заимодействии оснований общей формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, например хлористо-, бро- 60 мисто-, иодистоводородными, серной или фосфорной кислотами или уксусной, нропионовой, масляной, малеиновой, фумароной, лимонной, яблочной, винной кислотами. 65

Соли четвертичных оснований голучают, например, растнорением основания общей формулы (I) в органическом растворителе, предпочтительно в алифа" тическом кетоне, например ацетоне, и последующим добавлением к раствору основания кватернизируюшего реагента.

Реакционную смесь можно подогреть или нагреть до кипения, а затем оставить охлаждаться. Выпадаюший при этом кристаллический осадок отфильтровываю, промывают и высушивают, при необходимости перекристаллизовывают °

Все соединени я общей формулы (I ) янляются новыми фармакологически активными соединениями хинидина. Исходными соединениями для их получения являются уже известные соединения.

Пример 1. а) 3 †(4-Фторбензоил) -оксиметил)-пиридингидрохлорид.

10,5 r (0,096 моль) 3-гидроксиметилпиридина растворяют в 60 мл безводного толуола, раствор перемешивают при 20 С и добавляют по каплям 7,6 r (0,048 моль) 4-фторбензолхлорида, растноренногo B 60 мл толуола, после чего реакционную смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до ?О С. Выпавший осадок хлористоводородного 3-гидроксиметилпиридина отфильтровывают, фильтрат экстрагируют

250 мл 5Ъ-ного водного раствора соляной кислоты и кислую водную фазу отделяют, а затем промывают 50 мл диэтилоного эфира и с помошью 20%ного водного раствора карбоната натрия устанавливают рН 9. Из щелочного растнора трижды проводят экстракцию диэтиловым эфиром порциями по

50 мл. Объединенные вытяжки высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают. 0статок после упаривания растворяют в

80 мл смеси изопропанола и эфира в соотношении 1:1 и добавлением раствора хлористого водорода в эфире доводят рН раствора до 2. Выпавшую в осадок кислую аддитивную соль отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси равных количеств ацетона и зтанола. Получают 8,5 г 3-((4-фторбензоил) -оксиметил) -пиридина (67,7% от теоретического выхода) с т, пл. 142-143 С.

Аналогично, из соотнетствуюших исходных продуктов получают следующие соединения:

3-((2-метилбензоил) -оксиметил)-пиридингидрохлорид,т. пл. 152-153 С;

3-((3 метоксибензоил) -оксиметил)— о

-пиридингидрохлорид, т, пл. 137-138 С;

3-((3-метилбензоил) -пиридингидрохло" рид), т. пл. 154-155 С;

4-((3-метоксибензоил)-оксиметил)- иридингидрохлорид, т. пл. 181-183 С;

4-((2-метоксибензоил) -оксиметил)-пиридингидрохлорид, т, пл, 188-190 С;

686613

4- ((4- метоксибс-н зоил)-оксиметил) -Йиридингидрохлорид, т. пл. 186-188 С;

4 — ((4-фторбензоил) -oêoèìåòèë. -пириа дингидрохлорид, т. пл. 199-200 С;

4-(ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридингидрохлорид, т. пл. 171-172 С. 5 в) 11етилиодид 3-((4-фторбензоил)— оксиметил) — пиридина.

4,4 г (0,019 моль) хлористоводородного 3-((4-фторбензоил)-оксиметил).-пиридина, полученного в соответствии с примером la растворяют в 40 мл ацетона и к полученному раствору добавляют 3 г (0,021 моль) иодистого метила ° Реакционную смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильни- ком и затем охлаждают до 0 С, Выпавшую в осадок соль четвертичного основания отфильтровывают и перекристаллизовывают из 100 мл безводного этанола. В результате получают 4,2 г (60Ъ от теоретического выхода) метилиодида) 3-((4-фторбензоил) -оксиметил)—

-пиридина с т. пл. 132-133 С. Подобным образом из соответствующих исходных хлористоводородных солей получают следующие аналогичные соли 2Ь червертичных оснований:. метилиодид 3-((4-метоксибензоил)— оксиметил)-пиридина, т. пл. 172-173 С; метилиодид 3-((3-метилбензоил)-окси4 метил) -пиридина, т. пл. 162-163 С; 3Q метилиодид 3- ((3-трифторметилбензоил) -оксиметил) -пиридина, т. пл. 138139 С; метилиодид 2- (ксан тен-9-карбонилоксиметил) -пиридина, т. пл. 157-159 С; метилиодид 3- (ксантен-9-карбонилоксиметил) -пиридина, т. пл. 150-151 С; а этилиодид 3- (ксантен-9-карбонилоксиметил) -пиридина, т. пл. 141-142 С; метилиодид 3- (ксантен-9-карбонил- 4О оксиметил) -пиридина, т. пл. 188-189 С

Пример 2. Метилиодид

2-((-хлорбензоил)-оксиметил)-пиридина, Смесь 2,7 г (0,024 моль) 2-гидро- 4 ксиметилпиридина и 8 r(0,,047 моль) метилового эфира 2-хлорбензойной кислоты нагревают до 60 С, затем добавляют 1 мл 10Ъ-ного раствора метоксида натрия. Реакционную смесь выдера живают в течение 1 ч при 100 С и обвазуюшийся при этом в ходе реакции метанол отгоняют, после чего смесь охлаждают до 20ОС,растворяют в 50 мл бензола и проводят зкстракцию раствора 25 мл 10Ъ-ного водного раст- вора соляной кислоты. Кислый водный экстракт обрабатывают 3 г древесного угля и затем добавляют к нему твердую гидроокись натрия до рН 10. Щелочной раствор трижды экстрагируют диэтило- 60 выл эфиром порциями по 30 мл и эфирную вытяжку высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют из нее.эфир. Получают 2-((2-хлор ензоил)-оксиметил)-пиридин, который 65 переводят в йодистый метил четвертичного основания по способу, описанному в примере 1 в. В результате получают 3 г (32,5Ъ от теоретического выхода) метилнодида 2-((2-хлорбензоил)— а

-оксиметил) -пиридина с т. пл. 153-155 С.

Аналогичным образом из соответствующих исходных соединений получают сле— дующие соли четвертичных оснований: метилиодид 2-((2-метоксибензоил)-оК о симетил) -пиридина, т. пл. 152-153 С; метилиодид 2- ((3-метоксибензоил) -оксиметил) -пиридина, т. пл. 162-163 С; метилиодид 2- ((4-метоксибен зоил) -оксиметил) -пиридина, т. пл. 180-181 С; метилиодид 2-((4-фторбензоил)-окси иетил)-пиридина, т. пл. 178-180 С.

Формула изобретения

1. Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина общей формулы

1 в которой R — 9-ксантениловая группа или фенильная группа, атом водорода в которой замешен атомом хлора, трифторметильной группой или метилом или метокси-группой, или их солей, заключающийся в том, что оксиметилпиридин формулы ,С11,— 0 Í ацилируют кар5оновой кислотой общей формулы (й )

R — СООН

1 в которой R имеет вышеуказанное значение, или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде. соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве реакционноспосо5ного производного карбоновой кислоты используют галогенаангидрид кислоты.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве галогеноангидрида кислоты используют хлорангидрид кислоты.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют ее метиловый эфир.

5. Способ по и. 1, о т ли ча юшийся тем, что ацилиро.;ание проводят в присутствии кислотосвязываюшего реагента.

686613

Составитель В. Полетаев

Редактор Н. Потапова Техред N ПeTrco Корректор С. Шекмар

Заказ 5494j56 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Е-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП. Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

6. Способ по п. 1, о т л и ч а 0= шийся тем, что ацилирование проводят в присутствии алкоголята щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер.Л., ФИзер М. Органическая химия, т. 1,,1966, с. 339..