Способ получения 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2- трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей

и,6836l4

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.2

С 07D 213/36

С 07D 213/30

С 07D 213/65 (22) Заявлено 24.10.75 (21) 2100014/

2183157/23-04 (23) Приоритет 20.12.74 (32) 26.12.73

09.10.74 (31) 428451 (33) США

513213 (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32

Государственный комитет (53) УДК 547.821.07 (088.8) по делам изобретений н открытий (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (72) Автор изобретения

Иностранец

Сусуму Наканиси (США) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСИМЕТИЛ-3-ОКСИ-6(1-ОКСИ-2-трет-БУТИЛАМИ НОЭТИЛ)-П И P ИДИ НА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

0 ) сн, ц СЙ

-о или его солей.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-оксиметил-3-окси-6- (1окси-2-трет - бутиламиноэтил) - пиридина или его солей, которые находят применение в медицине.

Описан способ получения 2-оксиметил-3окси-6-(1-окси-2 - трет — бутиламиноэтил)пиридина, исходя из соответствующего производного оксиметилпиридина.

Способ включает пять стадий, общий выход целевого продукта составляет 1,5%.

Недостатком известного способа является очень низкий выход целевого продукта, а также многостадийность процесса.

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения 2-оксиметил-3-окси-6-(1-окси-2трет-бутиламиноэтил) -пиридина общей формулы I но сн, НОНзС N СН 14НС СНз) 3 !

ОН

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

10 где R — метил или фенил;

R — метил или водород, подвергают взаимодействию с трет-бутиламином при нагревании, полученное при этом соединение подвергают кислотному

15 гидролизу при рН 1 — 6. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Нагревание лучше осуществлять при температуре от 35 С до температуры кипе20 ния, предпочтительнее в закрытой системе при температуре кипения до 85 С.

Лучше поддерживать рН 2 — 4. трет-Бутиламин обычно берут в эквимолярном количестве по отношению к соединению фор25 мулы И.

Способ отличается от известного тем, что включает всего две стадии и общий выход целевого продукта составляет 25%.

Пример 1. Получение 2-оксиметил-3окси-6-(1 - окси - 2-трет-бутиламиноэтил)пиридингидрохлорида

Стадия А. 6-(1-окси-2-трет-бутиламиноэтил) - 2-фенил-4Н-пиридо-(3,2-d)-1,3 - диоксин.

К 2,3 г (9 ммоль) 2-фенил-4Н-пиридо(3,2d)-1,3-диоксин-6-эпоксиэтана в 25 мл этанола добавляли 0,95 мл трет-бутиламина, и полученную в результате реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. Добавляли дополнительно 1 мл трет-бутиламина, и смесь поддерживали при температуре 50 С в течение 3 ч. Растворитель и избыточное количество амина удаляли в вакууме, в результате чего получалось 2,21 r требуемого промежуточного продукта.

Стадия Б. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3окси-6-(1-окси-2 - трет - бутиламиноэтил)пиридина.

1,5 г (4,8 ммоль) промежуточного продукта 6- (1-окси-2-трет-бутиламиноэтил-2фенил-4Н-пиридо(3,2-d)-1,3-диоксина растворяли в 20 мл смеси ацетона с водой (в объемном соотношении 1: 1), подвергают обработке 1 мл 12 н. соляной кислоты. После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 5 ч ее выпаривают до получения маслянистого продукта и растворяют в 100 мл этанола. Приготавляют азеотропную смесь воды с тремя порциями по 100 мл этанола, и в результате добавления триэтиламина получается свободное основание продукта. Раствор выпаривают в вакууме до получения маслянистой суспензии, и свободное основание экстрагируют ацетоном их хлоргидрата триэтиламина. Ацетоновые экстракты смешивают, выпаривают до получения маслянистого продукта, этот маслянистый продукт растворяют в 10 мл обезвоженного этанола. Добавляют этанол (0,184 мл), содержащий хлористый водород (188 г HCI мл этанола), и раствор по каплям добавляют к 2 л сухого изопропилового эфира. Продукт отфильтровывают и высушивают, в результате выход составляет 1,05 r. В результате дальнейшей очистки путем перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получалось

950 мг продукта, который по инфракрасной спектроскопии, ядерномагнитному резонансу и тонкослойной хроматографии идентичен известному продукту.

Пример 2. Получения 2-оксиметил-3окси-6-(1-окси - 2 - трет-бутиламиноэтил)пиридиндигидрохлорида

Стадия А. 2,2-Диметил-6- (1-окси-2-третбутиламиноэтил)-4Н-пиридо(3,2-d) - 1,3-диоксин.

К 1 r (4,8 моль) 2,2-диметил-4Н-пиридо(3,2-d)-1,3-диоксин-б-эпоксиэтана добавляли 20 мл трет-бутиламина, и реакционную смесь нагревают с обратным холодиль683614 ником, при этом периодически добавляют трет-бутиламин для восполнения количества выпаренного трет-бутиламина до тех пор, пока не израсходовалось 80 мл. По

5 прошествии 80 ч нагревание прекращалось, и избыточное количество амина удаляют при пониженном давлении. Полученный продукт извлекают в виде желтого твердого вещества в количестве 1,168 r, тем10 пература плавления этого продукта составляет 89,5 — 92 С. Далее этот продукт очищают перекристаллизацией из петролейного эфира; температура плавления продукта

99 — 100 С.

15 Вычислено для C gHg40gN, %: С 64,3;

Н86; N 100.

Найдено, %: С 64,1; Н 8,5; N 9,9.

ЯМР: (CDClg) пики, части, 6 1,1 (9Н группы С(СНз)з, 1,6 (6Н группы 2 СН ); ю 3,13 — 246 (48); 4,6 (1Н); 4,83 (2Н СН2 диоксина); и 7,03 и 7,23 (2Н С4С1 пиридина).

Б. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3-окси-6(1-окси-2-трет-бутиламиноэтил) -пиридина.

К 10 мл метанола и 10 мл 10 -ной со25 ляной кислоты добавляли 227 мг 2,2-диметил-6- (1-окси-2-трет — бутиламиноэтил) -4Нпиридо(3,2-d)-1,3-диоксина. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В ре30 зультате удаления растворителей в вакууме при температуре 70 С получалось 230 мг требуемого продукта, который, как показал спектр ядерного магнитного резонанса, идентичен продукту, описанному в патенте

З5 США № 3700661.

Примерами аддитивных солей кислот соединений, полученных по способу изобретения, могут служить следующие соли:

Соль Точка плавления, С

40 Лаурат 120,5 — 124

Пальмитат 121,5 — 122,5

Капроат 134,5 — 135,5

Пропионат 141 — 142,5

Ацетат 157 — 159

45 Фенил ацетат 166 — 168

Стеарат 125,5 — 126,5

Нонаноат 131,5 — 132,5

Декана ат 124 — 125

Формула изобретения

1. Способ получения 2-оксиметил-3-окси-6(1-окси-2-трет-бутиламиноэтил) - пиридина

55 формулы I

HO

J сн, ИОН С 2 СН 24НС (СН 4

60 OH или его солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, соединение общей фор65 мулы II

683614

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Герасимова

Техред Н. Строганова

Корректор Е. Осипова

Заказ 2501/4 Изд. № 591 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — метил или фенил;

R — метил или водород, подвергают взаимодействию с трет-бутиламином при нагревании, полученное при этом соединение подвергают кислотному гидролизу при рН 1 — 6, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию нагревания осуществляют при температуре от 35 С до температуры кипения.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что стадию нагревания осуществляют в закрытой системе при температуре кипения до 85 С.

5 4. Способ по п. 1, отл ича ющи и ся тем, что рН 2 — 4.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что трет-бутиламин берут в минимум эквимолярном количестве по отношению к

10 соединению формулы II.

Приоритет по признакам:

26.12.73 при R — фенил;

R — водород.

15 09. 10.74. при R — метил;

R — метил.