Способ получения производных индолизина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

IC ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6i) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 160277 (21} 2452005/23-04 (23} Приоритет — (32) 1 02.76! осударсгиеииыи комиi< i

cccv ио делам и обретеиии и открь гий (33) Вели кобрит ани я (31) 06 б 80/76

Опубликовано 150779. Бюллетень N. 2

Дата опубликования описания 150779

Иностранцы

Жан Гюбен и Жильбер Россель (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лябаз С.А. (Франци я ) (73) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНЛ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

О кз и — О- (СНд) „— Аггг к»

R) -С / о-(Си,}„-Вг

%»

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, а именно производных индолизина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

В литературе широко описано получение аминов реакцией взаимодействия галогенпроизводных с аммиаком или аминами (1) .

Целью изобретения является разработ-10 ка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, обладающих фармакологической активностью

Поставленная цель достигается опи- 15 сываемым способом получения производных индолизина общей формулы

Вд где R — разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкильный радикал, неэамещенный фенил или замещенный фтором,25 хлором или бромом, дибром-, дихлорили дифторфенильный радикал, метаксиили метилфенильный радикал, произвольно замещенные в ароматической части атомом фтора, хлора или брома; 30

R< и R> — различные, водород или группа формулы где К и 84 — одинаковые, каждый водород или метильный радикал;

Агп — диметиламино-, дизтиламино-, ди-н-пропилами но-, ди-н- бутиламиногруппа, морфолиновая, пипериди новая, пирролидиновая или 4-метилпипераэиновая группа;

n=2-6, заключающимся в том, что замещенный бромалкокси бенз оилиндоли эин общей формулы к6 где R имеет указанные з начени я;

Б и  — различные, водород или

6ен з ойл общей формулы где ВЗ, 9< и и имеют укаэанные значения, 674674 подвергают взаимодействию со вторичным амином общей формулы

Н вЂ” Am где ts имеет указ анные зн ачени я, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Процесс можно проводить в среде инертного растворителя такого, как бензол или толуол. . Полученные таким образом соединеНия обладают высокой биологической 10 активностью, а именно, брадикардичесКими, противоангинными и антиритмическими свойствами и представляют .

Собой ценное дополнение средств к уже имеющимся препаратам, использу- 15 емым в медицине.

Пример 1. 2-Этил-3 — (4 — (3ди-н-бутиламинопропокси) -бензоил)—

-индолизин и его соли.

А . Хлористый 1-этоксикарбонилметил-20

-2-метилпиридиний .

Кипятят с обратным холодильником в колбе емкостью 4 л в течение 20 ч смесь, состоящую из 372 г (4 моль, 2-пиколина и 493,2 г (4 моль} этило- 25 вого эфира хлоруксусной кислоты в 2 л изопропилового спирта. В конце реакции растворитель выпаривают и остаток растирают с ацетоном и помещают в холодильник. Полученный продукт фильт- 3() руют на фильтре с разрежением и сушат.

В результате получают 662 r хлористого 1-этоксикарбонилметил-2-метилпиридиния, выход равен 76,5В.

Т .пл - полученного соединения 35

120 121о С

Б. 2-Этилиндолизин .

В течение 20 ч кипятят с обратным холодильником в колбе емкостью 20 л смесь, состоящую из 1620 г (7,5 моль) хлористого 1-этоксикарбонилметил-2-метилпиридиния, 10 л (7,5 моль) пропионового ангидрида и 1850 г (22,5 моль) безводного ацетата натрия. В конце реакции в вакууме отгоняют избыток ангидрида и остаток раст- 5 воряют в 7,5 л воды. Раствор нейтрализуют карбонатом натрия, экстрагируют бензолом и промывают водой.

Растворитель затем выпаривают, остаток вместе с 3 л концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Смесь охлаждают„ нейтрализуют ЗОЪ-ным раствором гидроокиси натрия ° и получаемый таким образом продукт фильт- 55 о руют на вакуумном фильтре при 10 С;

После сушки продукт перегон яют при температуре 126-128 С и,давлении о

15 мм рт.ст.

В результате получают 828 г 2— этилиндолизина. Выход составляет

76,2%. T.ïë.ïðîäóêòà 42-44 С. о

Следуя описанной выше методике, но применяя соответствующие исходные вещества, готовят следующие соединения:

Т.кип.,C/давление, мм рт.ст.

2-Метилиндолизин 1 30/15

2-н-Пропилиндолизин 143- 150/15

1 36-1 38/15, т. пл. 46-47" С

2-Из опропилиндолизин

2-Бутилиндолизин

77-90/0,001

2-н-Пентилиндолизин 90-93/0 01

171-172 (бензол)

112-114 (этанол)

146-147 (изопропан ол) 2-н-Пропил-3- (4-тозилоксибензоил) -индолизин

2-Изопропил-3 (4-тозилоксибензоил) -индолизин

2-н-Бутил 3- (4-тозилоксибен з оил) -индоли зин

94-95 (этанолв ода) 2-н-Пен тил-3- (4-тозилоксибензоил) -индолизин

95-96 (метан on ) 2-Метил-3-. (4-тозилокси- 3, 5-диметил бен з оил )—

-индоли зин

184-186 (дихл орэтан) 2-Этил-3- (4-тозилокси; 3, 5-диметил бен з оил )—

-индолизин

2-н-Пропил-3- (4-тоэилокси- 3, 5-ди метил бен з оил ) -индолизин

87-88 (метанол) Масло используется в сырой форме

B. 2-Этил-3-(4 -тозилоксибензоил)-индолизин, В колбу емкостью 4 л, содержащую раствор 411 г. (2,83 моль) 2-этилиндолизина в 2500 мл бензола, добавляют при 15-20 С 965 г (3,11 моль) 4-тозилоксибензоилхлорида, то есть

4-паратолуолсульфонилбензоилхлорида.

Смесь перемешивают в течение 12 ч и затем выливают в раствор 5600 г карбоната калия в 8000 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем образовавшийся твердый продукт отфильтровывают на вакуумном фильтре, в результате чего получают первую фракцию целевого продукта.

Бензольную фазу декантируют, промывают водой до нейтрального состояния и растворитель выпаривают. Таким образом, получают вторую фракцию целевого продукта.

B результате получают 1050 г 2-этил-3- (4-тозилоксибензоил) -индолизина, выход составляет 88% . Т. пл. 165 .

Следуя описанной выше методике, на применяя соответствующие исходные реагенты, синтезируют следующие соединения:

2-Метил-3-(4-тозилокси— бензоил) -индолизин

674674

Масло используется в сы 5 ром виде

Т.пл. С о

104-105 (бен— зол/петролейный эфир, 50—

75 С)

77-78 (петролейный эфир,40-60 C) 153-155 (метанол)

162-163, 5 35 (метан ол ) (этанол) 142-143 (этанол/ вода) 2-Этил-3- (4- (4- бромбутил ) -окси бен зоил )—

-индолизин

68-69 (метан ол) 125-126 (четыреххлористый углерод) Масло, используемое в сырой форме

Масл о, и с пол ьзуемое в сы рой форме

219

{метанол)

165-167 50 (четыреххлористый углерод) 71-72 (петролейный эфир,50-751)

Масло, используемое в сырой форме

2-н-Пропил-3 — (4 — (3-бромпропил)-оксибензоил)-индолизин

2-Изопропил-3-(4-(3-бромпропил)-оксибензоил)-индолизин

167-169 (изопропанол) 76-77 (петролейный эфир,50-75 С) 2-н-Бутил-3- (4- (3-бромпропил) -оКсибензоил) -индолизин

184-185 (изопропанол) 60

167-168 (изопропан ол ) 2-н-Пентил-3- (4- (3-6 ромпропил ) -ок си— бензоил)-индолизин

Масло,используемое в сырой форме

2-Метил-3-(4-(3-бромпропил)-окси108

2-Изопропил-3- (4-тозилок- 136-137 си-3, 5-диметилбенз сил)— (изопро-индолизин панол) 2-н-Бутил-3-(4-тозилокси-3, 5-диметилбен зоил) -индолизин

Г..2-Этил-3-(4-оксибензоил)-индолизин.

В течение 6 ч в колбе емкостью

20 л кипятят с обратным холодильником 10 суспензию 1050 r {2,5 моль) 2-этил-3— (4-тозилоксибензоил) -индолизина в растворе 420 r (10,5 моль) гидрата окиси натрия, растворенного в 8 л этилового спирта и 4 л воды. В конце реакции смесь охлаждают, разбавляют

2,5 л воды, нейтрализуют соляной кислотой и выделяют при перемешивании целевой продукт в кристаллической форме. Этот продукт затем отфильтро" вывают на фильтре с отсосом и сушат в вакууме в печи при 70 С.

Этим методом получено 560 r 2-этил-3-(4-оксибензоил)-индолизина, выход 84,5%. Т.пл.179-180 С.

Следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходные соединения, синтезируют указанные вещества: T,ïë., С

2-Метил-3- (4-оксибензоил- 209-210 индолизин (этанол/воЗО да 2:1) 2-н-Пропил-3-(4-оксибензоил)-индолизин

2-Изопропил-3-(4-оксибензоил)-индолизин

2-н-Бутил — 3- (4-оксибенз оил ) -индоли зин

2-н-Пентил-3-(4-оксибенз оил ) -индоли зин.2-Метил-3-(4-окси-3,5-диметилбензоил)-индолизин

2-Этил-3- (4-окси-3, 5—

-диметилбензоил)—

-индолизин

2-н-Пропил-3- (4-окси-3, 5-диметилбензоил)— индолизин

2-Из опропил-3- (4-окси-3, 5-диметил бен зоил)—

-индолизин

2-н-Бутил-3-(4-окси3,5-метилбензоил)-индолизин

Д 2-Этил-3-(4-(3-бромпропил)-ок65 си бен з оил ) -ин доли з ин .

В течение 30 мин перемешивают в колбе емкостью 2 л смесь 98,5 r (037 моль) 2-этил-3-(4-оксибензоил)—

-индолизина, 103,5 r (0,74 моль) углекислого калия и 770 мл ацетона.

К этой реакционной смеси затем добавляют 370 r (1,85 моль) 1,3-дибромпропана, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

После охлаждения минеральные соли отфильтровывают и промывают ацетоном.

Ацетон выпаривают и остаток добавляют к 700 мл петролейного эфира (фракции 40-60 С) . 1 ч. остатка кристаллизуют, в то время как из другой его части получают слегка растворимый маслянистый продукт. В результате получают первую фракцию, содержащую 18,6 г целевого продукта в кристаллической форме, т.пл. 70-71 С.

Нерастворившееся масло затем перекристаллизовывают из 350 мл метилового спирта, в результате чего получают вторую фракцию, содержащую 92,1 г целевого соединения с т.пл . 68-70 С. о

Таким пут ем получен 2-э тил-3- (4— (3-бромпропил) -оксибензоил) — индоли зин с суммарным выходом 77,6Ъ.

Следуя описанной методике и используя соответствующие исходные соединения,. синтезируют следующие соединения:

2-Метил-3- (4- (3-бромпропил)-оксибензоил)—

-индолизин

2-Этил-3-(4-(2-бром-этил}-оксибензоил)— индолизин

2-Этил-3- (4- (5-бромпентил-окси бен з оил )—

-индолизин

2-Этил-3-(4-(6-бромгексил)-оксибензоил)—

-индолизин

674674 (циклогексак) о т.пл., С

148-150 (ацетон/ этилацетат) 69-72 (этанол) 115-117 (ацетон/ этилацетат ) 65, 5-68 (зтакол ) Масло, используемое в сырой форме 15

139-141 (ацетон/ этилацетат) 152-154 (ацетон/ этил,ацетат )

133, 5-134,5 (ацетон/ этилацетат) 151-153 (ацетон/ этилацетат) 78-80 (этилацетат/эфир) 139-141 (ацетон/ этилацетат) Т. пл. чистого продукта, С

78-79 (дик з опропи— ловый эфир) 69, 5-71 (этилацетат/ эфир) 158-160 (ацетон/ этилацетат) 158-161. (ацетокитрил) 186-188 (ацетон ) 158-160 (ацетон ) 137-138 (ацетон ) 183-185

-3 „5-диметилбензоил)—

-икдолизик

2-Этил-3 †(4 †(3-бромпропил)-окси-3,5-диметилбензоил)-индолизин

2-н-Пропил-3- (4 — (3-QpaM pOIIHU! -Окси-3, 5-ди метил бен з оил )—

-икдолизин

2+Изопропил-3 — (4— — (3-бромпро! ил) -окси—

-3,5-диметилбензоил)—

-индолизин

2- н-Бутил-3 — (4 — (3-бромпропил) -окси-3, 5-диметилбенз оил) -индолизин

E. 2-Этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопРопокси) -бензоил) -индолизин .

В колбе емкостью 3 л в течение

3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 159 г (О, 41 моль) 2-этил-3- 25 — (4- (3-бромпропил) -оксибензоил) -индОлизина, 159 г (1,23 моль) N,N-ди-ив

-бутиламина и 1650 мл бензола,. В конце реакции реакционная смесь самопроизвольно охлаждается, ее промывают водой и растворитель выпаривают..

В результате получают 2-этил-3- 4†(3-ди-н-бутиламинопропокси) †бензоил)-икдолизин в виде свободного основания. 35

Аналогично описанной методике пслучают. следующее соединение:

2-Изопропил-3- (4— — (3-диметиламин опропокси)-бензоил)—

-индолизин.

Ж. 2-Этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламино- 45 пропокси ) -бензоил) -индолизин-хлоргидрат .

Неочищенное осн ов ани е, полученн ое в соответствии с описанной выше методикой, очищают взаимодействием со ща- 50 велевой кислотой, в результате чего получают оксалат, который затем перекристаллизовывают из бензола. 3атем основание выделяют из его соли и растворяют в диизопропиловом эфире, 55 и получают хлоргидрат путем добавления соляной кислоты к диизопропиловому простому эфиру.

Следуя описанной методике, получают 34 г хлоргидрата 2-этил-3- (4- (3- 60

-ди-н бутиламинопропокси) -бензоил)— индолизина после перекристаллизации из ацетона. Выход продукта составляет 58, 5В. Т. пл. равна 112,5-113, 5 C „

Следуя описанной выше методике и исйользуя соответствующие исходные реагенты синтезированы указанные соединения:

2-Метил-3- (4- (3-ди-н-пропиламино-пропокси )—

- бен з оил ) -индоли зинхлоргидр

2-Метил-3- f 4- (3-ди-к-бутиламинопропокси )—

-бензоил) -индолизинхлоргидрат

2-Этил-3- (4- (3-ди-н-пропиламинопропокси )

-бензоил) -индолизинхлоргидрат

2 -н -Пропил-3- (4- (3-ди— метиламинопропокси ) -бен3 сил ) — и ндоли зин хлор -гидрат

2-н-Пропил-3- (4- (3-ди— этиламинопропокси) -бен— зоил) -индолизикхлоргидрат

2-н-Пропил-3- (4- (3-ди-н-пропиламин опропокси ) -бен— зоил) -индолизинхлоргидрат

2-н-Пропил-3-(4-(3-ди-нбутиламинопропокси} -бензоил) -индолизикхлоргидрат

2-н-Бутил-3- (4- (3-диэтила инопропокси)-бензоил)—

-икдолизинхлоргидрат

2-н-Бутил-3- (4 — (3-ди-к- 159-161

-пропилаьинопропокси) -бен- (этилзои) -индолизикхлоргидрат ацетат) 2-н-Бутил-3-(4-(3-ди-нбутиламинопропокси) -бен— з оил) -икдоли зикхлоргидрат

2-к-Пропил-3- (4-3- (морфолинопропокси) -бен— зоил) — индолизинхлоргидрат

2-Этил-3- (4- (2-ди-н-пропиламиноэтокси) -бензоил)—

-икдолизинхлоргидрат

2-Метил-3-(4-(-диэтиламинопропокси) -3,5-диметилбензоил)-индолизикхлоргидрат

2-Метил-3-. (4 — (3-ди-н-пропил ами н опропокс и ) -3, 5-диметилбенэоил)-индолизинхлоргидрат

2-Метил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропокси )—

-3,5-диметилбенэоил)и н дол и з ин хл ор гид рат

2-Этил-3-(4-(3-диэтиламинопропокси)-3,5-диметил6746 (изопропан ол ) 133,5-135 (ацетон) 5

169-171

117, 5-119 (бензол) (ацетонитрил) 134-136

10 (ацетон) 115-116 (бензол) 154 — 156 15 (этилац) 90-92 (бен зол) 4 38-139 (бенэол/дихлорэтан) 97, 5-99 (бензол) 143 (бензол) 90-92 (бензол) бен зоил ) -и ндоли зин хлоргидр ат

2-Этил-3- (4- (3-ди-н-прспиламинопропокси ) — 3, 5ди метил 6ен 3 оил ) —.индолизинхлоргидрат

2-Этил-3- (4- (3-ди-н—

-бут ила мин оп ропок си )—

-3,5-диметилбензоил) -ин— долизинхлоргидрат

2-н-Пропил-3- (4 — (3-ди-н-пропиламинопропокси)-3, 5-диметилбензоил)—

-индоли зин хлоргидрат

2-н-Пропил-3- (4 — (3-ди-ив

-бутиламин опро покси) 3, 5-ди метил бен з оил ) -индоли— зинхлоргидрат

3. Метансульфонат 2-этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропокси) -бензоил) — 20

-индолизина.

В колбе в 250 мл изопропилового спирта растворяют 11,2 r (0,026 моль)

2-этил-3 — (4 — (3-ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил)-индолизина. К реакцион- 25 ной массе добавляют раствор 3,4 г (0,025 моль) метансульфокислоты в воде с титром 69,25%. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают досуха. зо

Полученный таким образом остаток растворяют в 100 мл изопропилового спирта и раствор упаривают. Последние операции повторяют трижды. Затем добавл яют 200 мл и з опропилов ого 35 простого эфира, смесь растирают, перемешивают, декантируют, после чего добавляют еще 200 мл простого изопропилов or o э фи ра . смесь выдержи в ают в течение 12 ч и получают 13 г мяг.— 4 кого твердого продукта, который подвергают кристаллизации в 90 мл этилацетата. охлаждением до 0 — (-5) С. Получающиеся кристаллы отфильтровывают.

Таким способом получают 6, 5 г метансульфоната 2-этил-3- (4- (3-ди-н- 45

-бутилами нопропокси ) -бен з оил ) —.индолизина. Т.пл. 51-53 С.

Пример 2. Кислый оксалат

2-этил-3-(4 †(2-ди-н-бутиламиноэтокси)

-бензоил)-индолизина. 50

При комнатной температуре к раствору 7,7 r (0,018 моль) 2-этил-3-(4— (2-ди-й-бутиламиноэтокси) -бензоил)—

-индолизина в виде основания, приготовленного в соответствии с методи- 55 кой примера 1, в 80 мл простого этилового эфира добавляют 2,8 r (0,022 моль) щавелевой кислоты в

200 мл простого этилового эфира. Выпадающий в осадок кислый оксалат 60 фильтруют через фильтр под вакуумом, промывают простым этиловым эфиром и сушат.

Таким методом после перекристаллизации из смеси бензола и дихлорэта-65 на получают 9,1 г кислого оксалата

74 10

2-э тил-3- (4 — (2-ди-н -бутил амин оэтокси )-бен зоил ) индоли зина с т . пл . 115, 5116,5 С.

Следуя описанной выше методике, получают следующие соединения:

Т. пл., С

Кислый оксалат 2-этил-3†(4 †(5-ди-н-пропиламинопентокси) -бензоил)-индолизина

Кислый оксалат 2-этил-3†(4 †(5-ди-н-бутиламинопентокси)-бензоил)-индолизина

Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4 †(3-ди-н-бутиламинопропокси)— — б ен з оил) -и н доли зиНа ° 1Н

Кислый оксалат 2-этил-3†(4 †(6-ди-н-пропиламиногексокси)-бензоил)-индолизйна

Кислый оксалат 2-этил-3- 114-115 — (4-(4-ди-н-пропиламино- (бензол) бутокси) -бензоил)-индолизина

Кислый оксалат 2-этил-3- 92-94 — (4- (4-ди-н-бутиламино- (бензол) бутокси) -бензоил) -индолизи92-98

Кислый оксалат 2-н-пентил- (бензол) — 3- (4 — (3-ди-бутиламинопропокси)-бензоил )-индолизина

Кислый оксалат 2-н-пентил-3-(4-(3-ди-н-пропиламинопропокси) -бензоил) -индолизина

Кислый оксалат 2-н-бутил— 3 — (4 — (3-ди-и-пропиламинопропокси ) — 3, 5-диметилбен зоил) -индслизина

Кислый оксалат 2-н-бутил-3- (4- (3-ди-н-бутиламинопропокси) -3, 5-диметилбензоил)-индолизина 1НьО

Кислый оксалат 2-этил-3- 95-96

†-(6 ди-н-бутиламино- (бензол) гексокси)-бензоил)-индолизина

Пример 3. .Хлоргидрат 2-н-пропил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил) -индолизина.

B 250 мл колбе в течение 30 мин перемешивают суспензию 10 r (0,36 моль) 2-н-пропил-3-.(4-оксибензоил)-индолизина и 9,9 г (0 072 моль) углекислого калия в 60 мп ацетона.

После описанной операции к реакционной массе добавляют 8,8 r (0,040 моль) 1-хлор-3-ди-н-бутиламинопропана,и смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч.

После охлаждения отфильтровывают

3-Ацетил-2-метилиндолизин

3-Ацетил-2-э тилиндолизин

3-Ацетил — 2-из опропилиндолйзин

3-Ацетил-2-н-бутилиндслизин

60-62 (петролейный эфир,40-60 С)

Т.кип.110 в 60

120 С/кип

0,05 мм рт.c."..

61-62 (петролейный эфир) органические соли и растворитель выпаривают . Избыток галоидамина отгон яют в вакууме при давлении 0,2 торр.

Полученное таким способом основа-ние очищают хроматографическим способом на колонке, после чего растворяют его в простом эфире. При добавлении 5 раствора соляной кислоты в простом эфире. получают хлоргидрат.

Таким способом после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира пЬлучают fo

1,51 г хлсргидрата 2-н — пропил-3- (4— 3-ди-н-бутиламинопропокси) -бензоил)—

-иНдслизина с .выходом 68%, т. пл.7880 С.

Следуя описанной выше методике, получают указанные ниже соединения:

Т.пл., С

Хлоргидрат 2-этил-3- (4— — (3-ди-н-бутиламинопропокси:) -бен з оил ) -индоли зин а 113

Кислый оксалат 2-н-бутил- 81-83 — 1-(4-(3-ди-н-бутиламино- (бензсл/ пропокси)-бензоил)-индоли- дихлсрзича этан)

Пример 4 . Хлоргидрат 2-н-пропил-1 — (4- (3-ди-н-пропиламинспрспокси) -бензоил) -индолизина.

А . 3-Ацетил-2-н-пропилиндолизин.

В колбе емкостью 1 л в течение

7 ч кипятят с обратным холодильником смесь 68,5 r (О, 43 моль) 2-н-пропилин— дслизина, 404 мл уксусного ангидрида и 56,5 r ацетата натрия. B конце реакции выпаривают в вакууме избыток уксусного ангидрида и затем к полученному таким образом остатку дсбавJt яю — этиловый спирт и в оду . Голу чаемое ацетилированное соединение экстрагируют дихлорэтаном и органический раствор промывают водным раствором бикарбсната натрия и затем водой. Растворитель выпаривают в вакууме и пол чаемый в результате проду кт подвер гают пер екри ст алли з ации из петрслейногс эфира (40-60 C) .

Таким методом получают 74, 5 г 3- 45

-ацетил-2-н-пропилиндолизина, что составляет 86, 2Ъ ст теоретически возможного. Т. пл . продукта равна 7172 С.

Следуя описанной методике, но 50 используя соответствующие исходные реагенты, получают сл едующи е соединения:

T.пл., С

Т. пл., С

150-153 (изопропанол}

3-Ацетил-2-метил-1— (4-тсзилокси бен зоил)-индолизина

3-Ацетил-2-этил-1— — (4-т озилокси бен з оил)-индолизин

126-127 (четыреххлористый у гл ерсд

3-Ацетил-2-и з опропил-1 †(4-тозилскси— бензоил)-индслизин

158-160 (метанол) 3-Ацетил-2-н-бутил-1 — (4-тозилок сибензоил) -индолизин

122-123 (четыреххлористый углерсд) 3-Ацетил-2-этил-1- 175-176 †(4-тозилокси-3,5— (четыреххлс-диметилбензсил)-ин — ристый угледолизин род)

B . .2-н-Пропил — 1 — (4-тозилоксибен— з оил ) -индоли зин .

B колбе при комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают суспензию

30,5 г (0,064 моль) 3-ацетил-2-н-пропил)-1-(4-тозилоксибензоил)-индолизина ь 300 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор разбавляют

500 мл воды и продукт, который выделяется в осадок, отделяют декантированием и перекристаллизовывают из метилового спирта.

В результате получают 25,1 r 2- н—

-пропил-1- (4-т озилокси бен з оил } -индолизина, что составляет 90,3Ъ, т.пл.

95-9 7 С.

Аналогично описанной методике, используя в качестве исходных реагенБ. 3-Ацетил-2-н-пропил-1- { 4-тозилсксибен зоил } -и н доли зон.

В колбе охлаждают gto температуры

G-5 С растsop 50,3 г (0,25 моль)

3-ацетил-2-н-прспилиндолизина в 75 мл дихлорэтана. После этой операции по частям добавляют 66,5 r (0,5 моль) хлористого алюминия, К полученной суспензии добавляют раствор 77,6 г (G,25 моль} хлористого 4-тозилоксибензоила в 50 мл дихлорэтана, причем при добавлении массу перемешивают, затем реакционной массе дают возможность самопроизвольно охладиться до комнатной температуры. Перемешивание осуществляют в течение 12 ч, смесь гидролизуют смесью 50 мл концентрированной соляной кислоты и 250 г льда. Перемешивание продолжают еще

1 ч, после чего смесь экстрагируют дихлорэтаном, промывают водным раствором натрия и кислым карбоиатом, а затем водой.

Растворитель испаряется под ва-. куумом и остаток перекристаллизовывается из метанола.

По данному способу получают 37 г

3-ацетил-2-н-пропил-1 †(4-тсзилокси— бензоил)-индолизина, что соответствует выходу 31,2%, т.пл .125-126 С.

Аналогично получают следующие соединения:

674674 14 тов соответствующие соединения, синтезируют следующие соединения:

T. пл., C

2-Метил-1 — (4 — тозилоксибензоил)-индолизин

143-144 (метанол) 5

112-113 (метанол) 2-Этил-1 — (4-т озил оксибензоил) -индолизин

2-Изопропил-1- (4-тозилокси 6ен з оил ) -индоли з ин

121-123 (иэопропан ол) 10

2-н-Бутил-1- (4-тозилокси бен з оил ) -индоли зин

133-134 (изопропано) 2-Этил-1- (4-тозилокси— 3, 5-диметилбен зоил)— индолизин

116-118 (метанол) Г. 2-н-Пропил-1 — (4-окси бен з оил )— индолизин

В колбе при перемешивании в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником раствор 27 г (0,062 моль) 2-н-пропил-1 — (4-тозилокси бен з оил ) -индолизина, 10 r (05,2 моль) гидрата окиси натрия, 68 мп воды и 34 мл 25 этилового спирта. В конце реакции смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой и полученный продукт фильтруют на вакуумном фильтре и перекристаллизовывают из метилового спир- 30 та.

В результате получают 14, 4 г

2-н -пропил-1- (4- окси бен з сил ) -индолизина, что составляет 8,2%, т.пл.210—

214 С. 35

Следуя методике, описанной выше, используя соответствующие исходные реагенты, получают следующие соединения:

Т.пл., С 40

197-200 (метанол) 2-Метил-1 — (4-оксибензоил) -индолизин

2-Этил-1- (4-окси бензоил)— индолизин

159-160

45 этан)

157-159 (бензол) 2-Из опропил-1- (4-окси бензоил) -индолизин

2-н-Бутил-1 — (4-оксибензоил) — 186 187

-индолизин (MeT ан os )50

2-Этил-1- (4-окси-3, 5-диметил- 186-187 бензоил) -индолизин (метанол) Д. 2-н -Пропил-1 — (4 — (3-бромпропил)—

-окси бенз оил) -индоли зин .

К суспензии 20 r (0,071 моль) 2-н—

-пропил-1 — (4-оксибензоил) -индолизина в 160 мл безводного ацетона добавляют

19, 5 г (О, 142. моль) карбоната калия.

Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют 36 мл (О, 355 моль)

1, 3-дибромпропана. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе, нерастворимые соли отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Маслянистый остаток очищают хроматографически на сухой колонке, используя в качестве адсорбента двуокись кремния, а в качестве растворителя хлороформ.

Этим методом в неочищенном виде получают 2-н-пропил-1 — (4-(3-бромпропил) -оксибензоил) -индолизин .

Следуя описанной выше методике, но используя в качестве исходных соответствующие реагенты, получают следующее соединение..

Т.. пл., С

2-Этил-1- (4- (3-бромпро- 87-88 пил) -окси-3, 5-диметилбен — (метанол) зоил ) -индоли зин

Следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходные реагенты, получают следующи е соединения:

Т. пл.oC

99 5-104,5 (ди хл орэтак) Полутораоксалат 2-этилв 1 — (4- (3-ди-н-пропиламинопропокси) -бензоил) -индолизина

83-85 (ди хл орэтак/ бензоп) Кислый оксалат 2-этил-1— — (4-3-ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил)-индолизи-на

Ки слый окс ал ат 2-э тил-1— (4 — (3-ди-н-бутиламинопропокси ) -3, 5-диметилбен з оил )-индолизин а

180 (ацетонитрил) Кислый оксалат 2-этил-1— (4- (3-ди -н -пропилами н опропокси) -3,5-диметилбензоил)-индолизина

134-135 (бензол дихлорэтан) E. Хлоргидрат 2-н-пропил-1- (4 — (3-ди-н-пропиламинопропокси ) —,бен зоил)—

-индолизина.

К раствору 5 г (0,0125 моль) 2-н-пропил-1 †(4 †(3-бромпропил)-оксибен— зоил)-индолизина в 60 мл бензола добавляют 5, 1 мп (О, 0375 моль) ди-н—

-пропиламина. Смесь кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником и затем промывают водой. Бензольную фазу упаривают досуха и полученный остаток очищают хроматографически на сухой колонке с применением в качестве адсорбента кремнезема и этилацетата в качестве растворителя.

Очищенное осчование растворяют в безводном этиловом простом эфире, и затем добавляют раствор соляной кислоты в простом эфире с целью осаждени я хлор гидрата . В результате получают хлоргидрат 2-н-пропил-1— — (4- (3-ди-н-пропиламин опропокси )—

-бензоил) -индолизина с выходом 283, т.пл . продукта 126-129 С.

674674 16 тем, что бромалкоксибен зоилиндолиэин . общей формулы

Формула изобретения

R2. где R — разветвленный или нераэветВленный С -С -алкильный радикал, незамещенйый фенил или замещенный фтором, хлором или бромом, дибром-, дихлор- или дифторфенильный радикал, метокси- или метилфенильный радикал, произвольно замещенные в ароматической части атомом фтора, хлора или брома;

R и R — различные, водород или группа формулы — О- (г)я

1 4 где Ц и Ц вЂ” одинаковые, каждый водород или метильный радикал;

Am -диметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино- 25 группа, .морфолиновая, пиперидиновая, пирролидиновая или 4-метилпиперазиновая группа;

n — 2-6, или их солей, о т л и ч аю щи и с я30

II — С

Составитель И. Бочарова

Редактор Т.Девятко Техред И. Асталош Корректор А. Бласенко

Заказ 3918/60 Тираж 5 12 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная 4

1 Суок.Об ..п„рлучения производных индолйэина обще . формулы ..1 1

R где В имеет указанные значения;

R u g — различные, водород. или бен зоил общей формулы

R3 где и R4,ï имеют указанные эначени я, подвергают в з аимодейст вию со вторичным амином общей формулы

Н вЂ” Ал1 где Ад имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.i, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в среде инертного растворителя такого, как бензол или толуол .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы. М., 1973„ ч.1, гл .8 — 9, с.504 и сл.