Способ получения производных пиримидина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii) 587862 (61) Ц.ополнительное к патенту (22) Заявлено 16.08,74 (21) 2053780/23-04 (23) Приоритет - (32) 20.08.7 3

ocyp,8ðñòååííûé комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (3l) 24306443 (33) ФРГ (43) Опубликовано05.01.78.Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 13.01. 78

Иностранцы изобретении

Бертхольд Нарр, Иозеф Рох, Эрих Мюллер и Вальтер Гаарманн (72) Авторы (ФРГ) Иностранная фирма

"Цр. Карл Томэ IM6X (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 торый может быть замешен 1 или 2 алкилами < с 1-4 атомами углерода или метоксиметилом, пиридиноилом, салицилоилом, фураноилом ипи алкилсульфонилом с 1-3 атомами углерода>

R> — морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиоморфолино- или 1, 1-диоксидотиоморфолиногруппа, пиперазинил, который в положении 4 может быть замешен замешенным аце— типом, алканоилом с 1-3 атомами углерода;

R — водород, хлор, бром, нитро-, циано— группе, формил или ацетил;

В4 2lY R

М

Rg — aol1cpol1, хлор, бром, циано- или аминогруппа, замешенная циклогекс илом или пиридилом, карбалкоксил с 2-4 атомами углерода, возможно замешенный 1 или 2 карбалкоксилами с 2-4 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, возможно замешенная аллилом или алкилом с 1-6 атомами углерода, окси- или меркаптогруппа или

1-оксидотиоморфолиногруппа, или их солей, заключается в том, что соединение обшей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине. :Ь

Основанный на известной реакции замещения галоида в производных пиримидина при действии аминов и других нуклеофильных реагентов (11, предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы щ где R< — алкоксил с 1-3 атомами углерода, морфолино-, тиоморфолино-, 1-сксидотиомор- фолино- или 1,l-диоксидотиоморфопиногруп- gp па, пиперазинил, который в положении 4 может быть замешен замешенными метокси-, карбоксигруппой или ацетилом, алканоилом с 1-4 атомами углерода или алкеноилом с

2-4 атомами углерода, аминокарбонилом, ко-25 (51) М. Кл.

С 07 3 403/04

С 07 9 41 3/04

С 07 )3 413/14

С 07 9 417/04

С 07 2 417/14 (53) УДК 547.855. .7.07 (088.8)

587862 rae R имеет вышеуказанные значения, а опии из заместителей Х, У или 2 — хлор, этокси-, фенокси-, метилтиогруппа, метил сувьфинил или этилсульфинил, а остальные 10 заместители имеют вышеуказанные цля R

Й и К значения, подвергают взаимодейст» вию с соединением обшей формулы Н-А, где

A имеет значения, указанные цля R, Й . и или h, при 0-150 С с послецующим вью

1 ф делением целевого продукта в вице основания или соли.

Процесс предпочтительно проводят в растворителе и в присутствии неорганического основания или третичного амина, 20

В качестве растворителя обычно используют циоксан> ацетон, гликольдиметиловйй эфир, пиметилформамип, диметилсульфоксиц, этанол, но можно проводить реакцию в избытке применяемого амина или без раство25 рителя, Для получения соединений формулы l в которой Й, Й и/или Й„ - незамещенный в а положении 4 пиперазинил, выгодно, если ими-. ногруппа в исхопном производном пиримидина и/или исходном амине предварительно защищена, например ацилом, таким, как карбэтоксигруппа, кормил, ацетил или бензоил.

Заи иту можно уцалить, например, гидролизом в присутствии кислоты или основания в интервале температур от комнатной до температуры кипения используемого растворителя, Отщепление ацила в окисных 5 -соединениях проводят прецпочтительно гидролизом в

40 присутствии основания, например гидроокиси калия.

Синтезируемые соединения формулы Т содержащие тиоморфолиногруппу, путем окис. ления переводят в соответствующие окисные

8-соединения или диокисные $, Ь -соединения, Если получают соединение формулы g, в которой иминогруппа пиперазинила замешена адилом или аминокарбонилом, то его гидролизом можно переводить в соответствующее незамещенное в положении 4 пиперазиновое соединение.

Последующее окисление целесообразно провопить с использованием таких окислителей, как перекись водорода, надуксусная кислота, перйодат натрия или перманганат калия, в растворителе, например в йедяной уксусной . кислоте, предпочтительно при 0-80 С. о

Если цля окисления используют перекись о водорода, надуксусиую кислоту или перйодат натрия, Предпочтительно получают окисное соединение формул $., Если же пля окисления применяют церманганат калия, преимущественно получают диокисное 5, 8 -соединение формул« J .

Последующий гидролиз может быть проведен с использованием основания, например гидроокисей натрия или калия, или кислоты, такой, как соляная, предпочтительно в растворителе, например воце, этаноле, изопропаноле или смеси вода-этанол, при температуре кипения используемого растворителя нао

1 пример при 80-100 С.

Пример 1. 2-Карбэтоксипиперазино-4-хлор-6- ам и но пир им ид и н.

29,0 г 2,4-дихлор-б-аминопиримицина суспендируют в 150 мл пиоксана нагревают о цо 80 С, добавляют 60,2 г К -карбэтолсипиперазина, выдерживают 40 мин при этой температуре, выливают в 500 мл воды и при перемешивании охлаждают в ледяной бане. Полученный маслянистый продукт кристаллизуется через 15 мин. Его отсасывают и перекристаллизовывают из 300 мл метанола. Выход 28,8.r (57,3%), т. пл. 163—

166 С.

Пример 2. 2-Карбэтоксипиперази. но-4,6-дихлорпиримидин.

79,0 г 2-метилтиобарбитуровой кислоты и 94 r карбэтоксипиперазина нагревают 3 час в 100 мл пиметилформамида при 120 С (выделяется метилмеркаптан), охлаждают, разбавляют водой и перемешивают до получения кристаллов. Выход 68,6 г (51,4%).

13,4 r полученных кристаллов и 92 мл хлорокиси фосфора кипятят 1,5 час, упаривают досуха, смешивают остаток со льдом, отсасывают, сушат, растворяют в спирте и кипятят 4 час с обратным холодильником для полного перевода образовавшегося 2-хлоркарбоиилпиперазино-4,6-дихлорппримидина в 2-карбэтоксиц-4,6-дихлорпиримидин (контроль — тонкослойная хрома тография на силикагеле в системе и-пентан»

«этилацетат, 7:.3). После упариваиия спирто вого,yacтвcpа получают 37 9 г (49,9%)белых кристаллов, т. пл. 136-143 С. о

Пример 3. 4-Тиоморфопкк "2t6-.

-цихлорпиримицин.

Раствор 275 r 2,4,6-трихлорпиримидина. в 1,8 л ацетона при перемешивании медленно приливают к смеси 250,3 г триэтиламина и 170,5 r тиоморфолина в 0,7 л ацетона, поддерживая температуру не выше 40 С, о перемешивают 45 мин (температура снижао ется до 30 С), отсасывают гидрохлорид триэтиламина, промывают ацетоном и упаривают фильтрат в роторном исиарителе. Остаток перекристаллизовывают из 2,3 л этанола и получают 222,7 г белых кристаллов целевого

587 с 62 продукте, которые еше раз перекристаллизовывают из 2,2 л этяноле. Г1олучают 196,5 r белых кристаллов, После упяривания маточного раствора выделяют еще 17,9 г продукта. Вь ход 214,4 г (57,1%), т. пл. 118—

121,5 С.

Из мат... ного растворе после упаривення и хроматогряфирования остатке не колонне с силикегелем. (размер зерен 0,2-0,5 мм, %0йЬтт, растворитель толуол, отношение вещества к силикагелю 1:10) получают 79,0r (2 1,0%) 2-тиоморфолино-4,6-дихлорпиримицине, т. пл. 79,5-81,5 С.

Пример 4. 2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидин.

100 г 2-формилпиперазино-4-тиоморфолино-6-хлорпиримидина (т. пл. 195-198 С при перемешивании порциями вводят в 570 мл концентрированной серной кислоты, поддержио вая температуру " 20 С, размешивают до полного растворения (30-40 мин) . охлажо

1 дают до 0 С и прибавляют по каплям 115мл дымящей азотной кислоты, поддерживая темо пературу ь 5 С.

Затем перемешивак>т? О мин,при церемешивании к охлажденному желтому раствору добавляют 3 кг измельченного льця, экстрягируют желтый продукт 1,2 л и затем 0,7 л хлороформе, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и унаривеют в роторном испарителе. (желтый смолистый .остаток растворяют в 1,1 л горячего этанола, медленно о охлаждают до 25-30 С, добавляют затравку, перемешивают 1 час при комнатной температуре и охлажцеют ледяной водой, Через 20 мин отсасывают при 5 С, проо мывают холодным этанолом и сушат в эксикаторе няд серной кислотой.. Выход 104 г (87,747), т. пл. 176-178 С.

Подобным методом при обработке 2-тиоморфолино-4-формилпиперазино-6-хлорпиримидина смесью дымящей азотной кислоты и концентрированной серной кислоты получают

2-(1-оксидотиоморфолино)-4-формилпиперазино-5-ни rpo-6-хлорпиримидин. Выход 89,4%, т. пл. 129-133 С.

Аналогичным образом, но с подщелачиванием цо экстракции до рН 9 (гидроокись натрия) из 6-этокси-2-пиперазино-4-тиоморфолинопиримицина получают 6-этокси — 5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пииерязинопиримидин, т. пл. 223-224 С.

Пример 5. 2-Метипмеркапто-4-тиоморфолино-5-нитро-6-ииклогексил ям инопиримидин.

14,0 г 2-метилмеркапто-4,6-дихлор-5-нитропиримидиня растворяют в 200 мл метанола, охлаждают до -60 С и смешивают с 6,0 г триэтиламиня.

В течение 1 час при перемешивании прибавляют по кеплям 4,0 г ииклогексиламина, поддерживая температуру не выше -60 С, отгоняют метян.>п, растворяют остаток в хлороформе и пять ряз промывают водой. После отгонки хлс роформа перекристяллизовывают остаток из изопропеноля и получают 11,2 г (62%) чистого 2-метилмеркяпто-4-хлор-5-нитро-б-ииклогексиламинониримидиня, т,пл.

98-104 С.

К раствору 3>0 г 2-метилмеркяпто-4-хлор-5-HHtpo-6-ииклогексиляминопиримицине в 30 мл ацетоне добавляют раствор 1,38г карбоната калия Q 1,5 мл воды, смешивают

1 с раствором 1,2 г тиоморфолина в 10 мл ацетона, тщательно размешивают при комнатной температуре. Через короткое время выпадает объемистый кристаллический осадок„ количество которого при цобявлении воды

20 увеличивается. Отсасывают осадок и перекристаллизовывяют из изопропанола, Выход

2,3 r (629o), т. пл, 145-146 С.

Пример 6. 2-THoMop(y oJIHHQ-4-хлорпнримидин и 4-тиоморфолино-2-хлорпиримици».

К 8,0 r (0,054 моль) 2,4-дихлорпиримидина в 1330мл ацетона при -35 C и перемешивянии прибавляют по каплям раствор

6,1 r (0,059 моль) тиоморфолина в 15 мл

30 воды и раствор 8,1 г (0,059 моль) кярбоната калия в 15 мл воды, перемешивают

2,5 чяс при комнатной температуре, уперивают ацетон в вакууме, сушат остаток и хроматографируют ня 250 г силикягеля (f

3> ст. якт., размер зерен 0,05-0,2 мм) в системе бензол-этилаиетат (5: 1). Веществом с большой величиной Rf является 2 — тиоморфолино-4-хлорпиримидин, т, пл. 64-65 С о

40 (изопропанол). Выход 0,7 г (6 ).

Веществом с малой величиной R является 4-тиоморфолино-2-хлорпиримидин, т.пл. о

106-108 С (изопропанол). Выход 8,9 r (77 о).

Аналогично получают".

5-ННа»о-2,6-дихлор-4-тноморфолинопирио мидин, т. пл. 180 С, выход 41,77, и 5-пиано-4,6-пихлор-2-тиоморфолинопиримидин, т. пл, 99 С, выход 4,57, из 5-циано-2,4,650 . -трихдорпиримидина и тиоморфолиня

5-11ияно-2,4 — дих лор-б-метоксипиримицин, т. пл, 117 С, выход 29,4Ъ, и 5-пиен< -4,6-дихлор-2-метоксипиримидин, т, пл, 1 56оС, выход 10%, йз 5-иияно-2,4,6-трихлсриири>> мидина и метанола (время реакции 20 чяс, о температуре 65 С, без кербонета калия)

Пример 7. 6-Зтокси-4-хлор-2-метилтис-5 — нитропиримидин.

24 г (0, 1 моль) 4,6-дихлор-2-метилтиоГ о, 0 - >-нитропиримидиня с:успендиръ>от ири О С .> о.. в ОО мл этаноля, НрН перемешивя»ии и 0 С

587862

7 в течение 20 мин добавляют по каплям расг вор этилата натрия, полученный из 2,35 г (0,102 г-атом) натрия и 80 мл этанола, и о. перемешивают 45 мии при 0 С, Реакционную смесь выливают на 700 г измельченного льда, отсасывают желтые кристаллы, сушат и церекристаллизовывают из петролейнои.о эфира (т, кип. 60-100оС) Выход 20,8г (83, 5% ), т. пл. 83-8 5, 5 C.

Аналогичным образом путем взаимодействия .4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропири мидина и соответствуюших алкоголятов натрия получают следуюшие. соединения:

4-Х лор-6-метокси-2-метилтио-5-нитропи римидин, т, нл. 77,5»79,5 С (петролейный эфир)

4-Х лпр-2-ме т ил т ио- 5- ни тро-6- н- про поксициримидин, масло Н 0,4 (силикагель, бензол-петролейцый эфир, 1: 1)

4-Хлор-6-и зо про по к с и-2- ме тил т ио- 5- нитропиримидин, т. пл. 55-57оС (петролейный эфир)

6-Аллилокси-4-хлоо-2-метилтио-5-нитропиримидин, т. пл. 51-52 С, т. кип. 145—

148 С/0,2 мм

6-н-Бу токси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин, масло Я g 0,45 (силикагель, бензол-петролейный эфир, 1:1 )

6-втор-Бутоксн-4-хлор-2-метилтио-5нитропиримидин, масло, и 0,45 (силикагель, петролейный эфир-этилацетат, .1:1)

4-Хлор-2-метилтио-6-неопентилокси-5-нитропирим,i,èí, т. кип, 08-103 С/0,01 мм о

Пример 8. 6-Этокси-2-метилтио-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитропиримидин.

15 г (0,06 моль) 6-этокси-4-хлор-2-метилтио- 5-нитропиримидина и 5 г карбоиата калия суспендируют в 150 мл этанола, смешивают с 7,8 г (0,066 моль) растворенной в 100 мл этанола 1-окиси тиоморфолина и в течение 4 час нагревают с обрат- ным холодильником при 60 С. Реакционную смесь ныливщот в ледяную воду. Выпавшие

I желтые кристаллы отсасывают, сушат и пер кристаллизовывают из этилацетата с добавкой активироваиного угля, Выход 17,7 r (88,5%)., т. нл. 160-162 С.

Аналогично получают следуюшие соединения:

6- Это кс и-2-ме ти л тно-4- тио мор фол и но- 5-нитроциримидин из 6-этокси-4-хлор-2-меТВаТМо-5-нитропиримидина H тиоморфолина о

t т. пл, 117,5-119,5 С (этилацетат, петролейный эфир,)

6-Этокси-2-метилтио-5-ннтро-4-(11 1.-диоксидотиоморфолино)-пиримидин из 6-этокси-4-хлор-2-метнлтио-5-нитропиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолина.

Т. пл. 160-163 С (этилацетат) 6-Этокси-2-метилтио-4-морфолнно-5-нитроп иримидин из 6-этокси-4-хлор-2-метилтно-5-иитропиримидина и морфолина. Т. пл. 114,5-116 С (этанол)

6-Метокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксндотиоморфолино) -пиримидин из 4-хлор-6-метокси-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1-окситиоморфолина (температу- о ра 20 С, время реакции 15 час). Т. пл.

1 75-1 77,5 С; (этанол

6» Аллил оксн-.2-метил т но-5-нитро-4- тноморфолннопиримиди из 6-аллилокси-4-хлор-Ъ-метилтио-5-ннтроатиримидида и тиоморфолина (температура о

20 С время реакции 2 час). Т. пл. 8990,5 С (петролейный эфир, т. кнп. 60-80 С).

6-Аллилокси-4- (1, 1-дноксидотиоморф- лино)-2-метилтио-5-иитропиримидин щ нз 6-аллилокси-4-хлор-2-метилтио-5- нитропнримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолнна о (температура 20 С, время реакции 2 час) т. пл. 147 - 149оС Дпетролейный эфир, т. кип. 60-80 С вЂ” этилацетат (2: ЗД, 4- (1, 1-Л иоксидотноморфолино)-2-метилтио-5-ни тро-6-н-пр оно коипиримид ин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропокснпиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолнна о

В т, пл. 160-162 С (изопропанол)

30 2-Метилт но-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-н-пропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропок» сипиримидина и 1-окиси тиоморфолина. Т.пп.

146-148 С (изопропанол).

2-Метилтио-5-нитро-6-н-пропокси-4-тие морфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-и-пропоксипиримидина и тиомор» фолина. Т. пл. 76-78,5 С (этанол).

2-Мети лтио-4-морфолино-5-нитро-6-н-пропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-цропоксипиримидина и морфолина. Т. пл, 89-90 С о (изопропанол), 4-(1, 1-Диоксидотиоморфолино)-2-метил45 тио-5-ни тро-6-изопропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-изопропок сипиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолина

Т, пл. 168-170 С (изопропанол) °

2-Метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиомор50 фолино)-6-изопропоксипирпмидин нз 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-б-изопропок-, сип фимидина и 1-окси тиоморфолииа. Т. пл.

127-129"C (изопропанол).

2-Метилтио-5-ни тры 6-изопропокс и- 4-тиоморфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-изопропоксипиримидина и тиоморфолина. Т. пл. 97

98,5оС (петролейный эфир)

2-Мети лт но-4-морфолино-5-нитро-6-изо60

llpolIoKcBHRp Blvd идин

887862 из 4-хлор-2-ме гилти<>-5-нитро-6-язопропоксипиримидиня и морфолиня. Т. пл. 80-81оС (петролейный эфир).

6-и-Бу токс и- 4- (1, 1-и иоксидотиоморфолино)-2-,метилтио-5-ни тропиримидин

5 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолине, Т. пл. 128-130 С (этенол)

6-н-Бутокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин

10 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-ллетилтио-5-ни тропиримидине и 1-окиси тиоморфолине. Т. пл. о

129 — 130 С (этенол).

6-н-Бутокс и-2-метилтио-5-нитро-4-тио— морфолинопиримицин 15 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и тиоморфолине. Т. нл. 107— о

109,5 С (циклогексвн)

6-н-Бутокс и-2-метилтио-4-морфолино-5-нитропиримидин 20 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидинв и морфолинв . Т. пл. 98-100 С (циклогексен)

6-втор-Бутокси-4-(1, 1-циоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидин 25 из 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолина, Т. пл. 162,5-164, 5,С (этенол)

6-втор-Бутокси-2-метилтио-5-нитр6-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин

30 из б-втор-бутокси-4-хлор-2-метиптисг.5-нит ропиримицина и 1-окиси тиоморфолиня. Т.пл.

121,5-123 С (этанол).

6-втор-Бутокс и-2-метилти о-5-ни тро-4-тиоморфолинопиримидин

3s из 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метиптио-5-ннтропиримидине и тиоморфопина. Т. пл. 87,5о

89,5 С (циклогексен)

2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 4-хлор-2-метилтио-6-неопентокси-5-низ ропиримидина и 1-окиси тиоморфолина. Т.пл. о

125-127 С (циизопропиловый эфир)

2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-6-неопентокси-5-нитропиоимидина и тиоморфолина. Т. пл, 102—

104 С (этанол)

Пример 9. 6-Хлор-2-метилтио-Г»

-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино).-пиримидин.

36 г (0,15 моль) 4,6-rrHxrrop-2-метилтио-5-нитропиримидинв растворяют в 100 мл о ацетона. После охлаждения до -50 С при перемешивянии добавляют по каплям 35,7 г

55 (0,3 моль) 1-окиси тиоморфолина. После перемешиввния в течение 1 час реакционную смесь выливают не лед, отсасывают образуюшийся осадок, cymar и перекристаллизовывеют из этилацетата. Выход 80,49о, т. цл.

160-162 С.

Анялогичн<> получ е>от:

6-Хл<>р-2-метнет ив-5- ии тро-4- тиоморфолинопиримицин из 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримилине и тиоморфолиня (температуре — 50 С, врео мя реакции 80 мин), Т. пл, 138 — 140 С (петролейнь>й эфир этиляцетет, 2;3)

4-емино-6-хлор-2-метилтио-5 — нитропиримицин из 4,6-цихлор-2-метилтио-5-нитропиримипина и концентрированного растворе аммиаке. о

Т. пл. 176-177,5 С (четыреххлористый уг— лерод).

Пример .10, 6-Амино-2-метилтио-5-нитро 4- 1-оксицотиоморфолино)-пиримидин

3,08 г (0,0 1 4 моль ) 4-хлор-6- ем и но-2-метилтио-5-нитропиримидинв растворяют в 50 мл ацетона и при перемешивении и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3,2 r (0.027 моль) 1-окиси тиоморфолина в 20 мл ацетоне. После перемешивения в течение 1,5 чес добавляют лец, отсасывают желтый осацок и перекристаллизовывяют его из этенола. Выход 78,2%, т. пл.

239-242 С.

Пример 11. 2-(И -Кврбэтоксипиперазино)-4,6-диокси-5-нитропиримидин, 100 г (0,493 моль) 2,4-диокси-2-метилтио-5-нитропиримидина и 156 г (0,986 моль) М -кербэтоксипиперезина при перемешивении в течение 30 мин нагревают при о

120 С. Затвердевшую реакционную смесь перекристаллизовывают из этацолв без дополнительной обработки. Выход 140,5 r (91,1%), т. пл. 220-224 С.

Аналогично получают.

4,6-диокси-5-нитро-2 тиоморфолинолиримидин из 4,6-диокси-2-метилтио-5-нитропиуимицина и тиоморфолина. Т. пл, 220-223 С.

Пример 12. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-тиоморфолинопиримидин.

К смеси 1100 мл хлорокиси фосфора и

190 мл диэтиланилина порциями добавляют

190 r (0,735 моль) 2,4-диокси-5-нитрс>-2-тиоморфолинопиримидинв, причем темперетуо ра смеси повышается до 60 С.

Нагревают в течение 3 час с обратным холодильником, затем отгоняют 600 мл хлорокиси фосфора и остаток осторожно выливают ня лед. Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха, Остаток два раза перекристеллизовыввют из смеси бензол-петролейньr A эфир. Выход 44 r (20,4%), т. пл. 164—

165 С.

Аналогично получают

2-(М -Кербэтоксипицеразино)-4,6-дихлор—

-5-нитропирим идин из 2-(М -карбэтоксипиперазино)-4,6-диокси-5-нитропиримидина и хлорокиси фосфора4 о .5

Т. пл. 120-121,5 С (петролейный эфир).

Пример 1>. 6-Этокси-4-хлор-5-нит ро-2-тиоморфолинопиримидин.

14,8 г (0,05 моль) 4,6-дихлор-5-нитро-2-тиоморфолинопиримидииа растворяют в смеси 200 мл ацетона и 200 мл диоксана, охлаждиот ao —. 20 С, при перемешивании и о

-20 С прибавляют по каплям раствор этилата натрия, полученный из 1,15 г (0,05 моль) натрия и 100 мл этвнола, перемешивают

l час при комнатной температуре, выливают на лед, отсасывают осадок и переиристаллизовывают из изопропанола. Выход 10,3 r (67,5%), т, пл. 149-150 С.

Пример 14. 2-(К -Карбэтоксипине- 2О разино)-6-хлор-4-тиоморфолинопиримидин

7,0 г (0,02 моль) 2-(К -карбэтоксйпипер азино ) -4,6-д их лор-5-ни тр о пир им ид и на растворяют в 100 мл ацетона, при — 40 С о прибавляют 5 r карбоната калия, при пере- 25 мешивании по каплям добавляют раствор 2,1 r (0,02 моль) тиоморфолина в 30 мл ацетона, о перемешивают 2 час при -40 С и 1,5. час при комнатной температуре. Затем добавляют лед, отсасывают осадок, сушат перекристал- 30 лизовывают из смеси петролейный эфир— этилацетат. Выход 5,3 г (64,77), т. пл.

134,5-136,,- С, Пример 15. 6-Этокси-2-пиперази- З но-4- тио мор фол ино пир им и д ин.

9 г (0,03 моль) 6-хлор-2-(К-формилпиперазино)-4-тиоморфолинопиримидина (т,пл.

198-201 С) смешивиот с раствором этилата натрия, полученным из 2,3 r (0,1 моль) натрия и 150 мл этанола, и нагревают смесь в автоклаве в течение 2 час при 220 С.

После охлаждения реакционную смесь вылива ют. в воду, экстрагируют хлороформом, су-" шат хлороформную фазу сульфатом натрия и 45 упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (размер зерен

0,2-0,5 мм, March ) в системе хлороформ-метанол (9:1), Однородные фракции объединяют и упаривают. Выход 6,8 г (72,77).

Пример 16. 5-Карбамоил-2 4,6-триоксипиримидин.

Используя барбитуровую кислоту и мочеви ну1 в течение 3 чю при 160 С получают целевой продукт, t. пл. > 350 С, с выходом

87,7%.

Аналогич но получ ают

5-Карбамоил-4,6-диокси-2-тиопиримидин из тиобарбитуровой кислоты и мочевины f 3 часе 170оС). T. пл. > 350оС.

12

Пример 17. 5-Карбамоил-4,6-диокси-2-метилтиопиримидин.

5,6 r (0,03 моль) 5-карбамоил 4,6-диокси-2-тиопиримидина добавля.от к раствору

4,2 г (О, 105 моль) гидроокиси натрия в

150 мл воды и при перемешиьании и комнатной тЬмпературе добавляют 4,7 r (0,033 моль) метилйодида. После трехчасового перемешивания реакционную. смесь подкисляют,j выделившийся продукт отсасывают и перекристаллизовывают из диоксаиа, Т, пл. > 360 С, выход 1 г (16,67)., Пример 18. S-Uaa< o-2,4,6-трихлорпиримидин.

Целевой продукт получают из 5-карбамоил-2,4,6-триоксипиримидина, хлорокиси фосфора и диметиланилина в течение 18 час при о о

100 С. Т. пл. 123 С (петролейный эфир : т. кип. 100-140 С), выход 65%.

Аналогично получают 5-пиано-4,6- дихлор-2-метилтиопиримидин путем кипячения с обратным холодильником 5-карбамоил-4,6-диокси-2-метилтиопиримидина, хлорокиси фосфора и диэтиланилина в течение 4 час. Т.пл.

107 С (петролейный эфир).

Пример 19, 4,6-Диокси-5-формил-2-метил тиопирим иди н.

Получиот из 4,6-диокси»5-формил-2->гио» пиримидина и метилйодида в водном щелочном растворе при перемешиваиии в течение

4 час при 0 С. Выход 97,8%, т. пл. >250 С.

Пример 20. 4,6-33ихлор-5-дихлор. ме тил-2-ме тил тиопир имидин.

121 r (0,58 моль) 4,6-диокси-5-формил-2-метилтиопиримидина осторожно смешивают с 600 мл хлорокиси фосфора, в результате чего начинается бурная реакция, после окончания которой добавляют 80 мл диэтиланилина. В течение 6 час кипятят с обратным холодильником, отгоняют избыток хлорокиси фосфора в вакууме, остаток осторожно

I смешивают со льдом и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают, су« шат и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, добавляя активированный уголь. Т. пл.

66 С, выход 70 r (43,3%) °

Пример . 21, 6-Этокси-5-формил-2-метилтио-4-тиоморфолинопиримидин.

В раствор 11,1 г (О, >41 моль) 4,6-дихлор-5-дихлорметил-2-метилтиопиримидина в 100 мл этанола при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют раст вор этилата натрия, полученный из 0,95 r (0,041 моль) натрия и 50 мл этанола. После перемешивания в .течение 1 час реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. После упаривания хлорофор-ма остаток растворяют в диоксане, при перемешивании и охлаждении добавляют 31 r

"87862

13 (0,3 моль) тиоморфолиня и оставляют ня о. ночь при температуре 20 С, После разбавления воцой смесь экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу промывают, сушат и отгоняют хлороформом. Остаток хроматографируют на колонне с силиквгелем (размер зерен 0,2-0>5 мм, 346t сЬ, ) в системе петролейный эфирэтилацетят (5:1). Однородные фракции сгущают досуха и остаток перекристаллиэовывяют иэ петролейного эфира. Т.пл.

101 С, выход 5,6 r (45,6%).

Вычислено,%: С 48,14; Н 5,72; К 14,03.

12 17 3 2 2

Найдено, :-С 48,45; Н 5,82; М 13,78, Аналогично получают

6-Этокси-5 — формил-2-метилтио-4-(1-оксицотиоморфолино)-пяримидин иэ 4,6-дихлор — 5-дихлорметил-2-метилтиопиримидина, этилатя натрия и 1-окиси тиоморо Ю фолина. Т. пл. 163 С (этилацетвт — диоксан)

Пример 22. 5-Карбэтокси-2,4-ди. оксипиримилин.

Целевой продукт получают из этоксиметиленмалонового эфира и мочевины. Т. пл.

241-243 С.

Аналогично синтезируют

5-Карбэтокс и-4-окси-2-морфолинопиримидин

30 из этоксиметиленмалонового эфира и морфоо линогуанидина. Т. пл. 164-166 С (этанол)

5-Карбэтокси-4-окси-2-тиоморфолинопиримидин из этоксиметиленмалонового эфира и тиоморо 3> фолиногуанидинв. Т. пл. 163-165 С (этвнол) °

Пример 23. 5-Карбэтокси-2-хлор-4-тиоморфолинопиримидин.

4 r (0,018 моль) 5-карбэтокси-2,4-дихлорпиримидина растворяют в 70 мл ледяноо

ro этанола и при перемешиввнни и 0 С по бавляют раствор 4,1 г (0,036 моль) тиоморфолина. Образующуюся при этом смесь крис,таллов и маточного.раствора после дополни- 4> ! тельного перемешивания в течение 15 мин выливают в 150 мл воды. Образующиеся кристаллы отсасывают и промывают водой.

Т, пл. 70-71 С, выход 4,8 г (92,3 ).

Вычислено,0 : С 45,91; Н 4,90; Й 14>60..

1 14 3

Найдено, 9о. С 46,10; Н 5,06; М 14,66.

Аналогично получают

5-Карбэтокси---хлор-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино) -пиримидин иэ 5-карбэтокси-2,4-дихлорпиримидина и

1,1-двуокиси тиоморфолина. Т. пл, 143—

147 С (петролейный эфир — этилвцетат)

5-К арб э токс и-2-х пор-4-(1-окс ид от и ом ор>>О фолино)-пиримицин,14 иэ 5-карбэтокси-2->,4-пихлорпиримипипя и 1-окиси тиоморфолиня. Т, пл. 12З-126"( е (оутанол-цикл<>гексан)

5-Карбэтокси-2-хлор-4-(1,1-пиоксипотпг морфолино)-6-метилпиримипин иэ 5-кврбэтокси-2,4-пихл>>р-6-метилпиримид и 1,1- у ° р ....1..

145-148 С.

Пример 24. 5-Карбэтокси-4-хл»р-2-морфолинопиримипин.

14,4 г (0„057 моль) 5-карбэтокси-4-окси-2-морфолинопиримидиня вносят в смесь

1О0 мл хлорокиси фосфора и 7 г пентяхлорида фосфора и в течение 20 мин кипятят с

l обратным холопильником, причем получают прозрачный раствор. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют, ocTsTDK осторожно разлагают ледяной водой и добавлением гипрокарбонятя натрия доводят до слабощелочной реакции, Образующиеся кристаллы отсасывают и перекристаллизовыввют из этянола, Т. пл. 79—

80,5 С, Аналогично получают

5-кярбэтокси-4-хлор-2-тиоморфолинопиримидин из 5-карбэтокси-4-окси-2-тиоморфолинопиримидина, хлорокиси фос >ора и пентахлоридв фосфора, Т. пл. 81-83 С (этвнол).

Пример 25. 6-Метил-4-морфолино-5-ни тро-2-пиперазинопиримидин.

К охлажден юму до 5 С раствору 19,4 r (0,1 моль) гексагидрята пиперазина в 300мл смеси ацетон-пиоксан (1:1) при перемешивании и охлаждении по каплям прибавляют раствор 2,6 r (0,01 моль) 2-хлор-6-метил-4-морфолино-5-нитропиримидина (т. пл, 127о

129 С) в 100 мл смеси ацетон - цноксан (1:1). Через 1 чвс растворители в вакууме отгоняют, остаток растворяют в 100 мп воды. Продукт отсасывают, промывают водой, сушат. Выход 3,0 г (97 ), После однократного переосаждения иэ 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака 6-метил- ".-морфолино-5-нитро-2-пиперазинопиримидин плавится при 143-145 С, Вычислено,%:C 50,65; Н6,55; И 27,21, С

13 20 6 3

Найдено, %: С 50,70; Н 6,74; К 27,55.

Аналогично голучяют

6-Метил-5-нитро-2-пипераэино-4-тиомор— фолинопиримидин из 2-хлор-6-метил-5-китро-4-тиоморфоли цопиримицина (т. IIlI. 106- 1.08 С) и пиперазина. Т, пл. 141-143 С (этилаиетят) о

6-Метил-5-нитро-2-пипераэино-4-(.1.-оксидотиоморфолино)-пиримидин иэ 2-хлор-6-метил-5-нитро-4 — (l-оксипотиоморфолино)-пиримипиня (т. пл. 1 17- 1.50 С) и пипераэина. Т. пл. 176-178 ((этилаце> Bl ) 587862

15 16

5-Н итро-2-пипера зин о-4-(1-о кс ид от uol

Р и м е р 66. 6-МетиФ5-нитро-4морфолино)-пиримидин -пипераэино-4-(1-оксидотиоморфолинв)-пириr иэ 2-хлор-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфоли- мидин . но)-пиримидина (т. пл. 155-157 C) и пипео.

Получают из 4-(т(-фо ч ют из — -чормилпиперазино)разина. Т. пл. 135-145 С.

6-Qòèä-4-морфолино-5-нитро-2-пиперази- но)-пиримидина (т. пл. 1 55-.) 58оС) путем нрпиримицин многочасового кипячения с гидроокисью натиэ 6-этил-2-хлор-4-морфолино-5-нитропири- рия в метаноле. Т. пл. 177-) 80 С (вода). мидина (т пл. 87-88 С) и пипераэина. Т.пл. Аналогично примеру 25 по чают:

107-109 С

° ° ° имеру получают;

Метиловый эфир 5-нитро-2-пиперазино6-Этил-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфо- -4-(1- оксидотиом рфо ) -6 дотиоморфолино)- -пиримидинкарлинопиримидин боновой кислоты э 6-этил-2-хлор-5-нитро-4-тиоморфолиноо иэ метилового эфира 2- 5 4 о э ива -хлор- нитро--4пиримидина (т, пл. 72-73 С) и пипераэина. -(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарб<>о . пл. 1 1 1-1 1 3 С. новой кислоты (т пл 164-165 С) и пипе6-Этил-5-нитро-2-пиперазино-4-(1-окси- разина. Т. пл. 196-198 С (раэл метанол) раэл., до тиоморфоли но) -пиримидин из 6-этил-2-хло 5-нитро-4-(1-оксидотио- -(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбоморфолино)-пиримидина (т. пл..137-138 С) новой кислоты ° и пипераэина. Т. пл.. 176-178 С. щ . из этилового эфира 2-хлор-5-нитро-4-(15-Нитро-2-пиперазино-6-пропил 4-тиомор- -oKcago TaoMoptfapaao)-6-пиримидинкарбонофолинопиримидин вой кислоты (т. пл. 128-130 С) и пипераиз 2-хлор-5 нитро-6-пропил-4-тиоморфолино- зина. Т. пл. 173-175 С. пиримидина (смола) и пипераэина. Т. пл. Пример 27. 5-Хлор-2-пиперазино140-142 С

-4- (1-окс и до тио мор фо лино) -6-пир им идинк ар5-Нитро-2-пиперазино-6-пропил-4-(1-ок- бонитрил сидотиоморфолино) -пиримидин К раствору 19,4 r (0,1 моль) гексагидиз 2 хлор 5 нитро-á-пропил-4-().-оксидотио- Рата пиперезина в 100 мл диоксана медленморфолино) пиримидина (r. пл. 108-111 С) но пРибавлЯют 5,8 г (0,02 моль) 2,5-дии пиперазина. Т. пл. 208-210 С (метанол) 30 хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидин6-Изопропил-5-нитро-2-пиперазино-4-(1- карбонитрила (т. пл. 145-147 С). оксидотиоморфолино)-пиримидин Легкое самораэогревание быстро приводит из -хлор-6-. зопропил-5-нитро- 4-(1-оксидо- к образованию раствора. Реакционную смесь тиоморфолин)-пиримидина (т. пл. 140-142 С) выдерживают в течение короткого времени, и пцперазина. Т. пл. 175-178 С (метанол) уларивают в вакууме почти досуха, раство6-трет-Бутил-5-нитро-2-пиперазино-4- Р»т остаток в 100 мл воды, слабожелтый

- (1-оксидотиоморфолино) -пирим идин остаток отсасывают, промывают водой и сунэ 6-трезбутил-2-хлор-5-нитро-4-(1-окси- шат. T. пл. 203-205 С. Выход 6,4 г (94%), дотиоморфолино)-пиримицина (т. пл. 155— ,. о о

После однократного переосаждения и 0 2 ия из н, и пи„р ин T. пл 185 188 C 40 солЯной кислоты аммиаком т, пл. 206 (метанол) . 208 С.

2-(К -Карбэтоксипиперазино)-6-метил-5- Вычислена % С 45,81; И 5,03; 4 9,41

-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин С 10 40 из 2-хлор-6-метил-5-нитро-4-(1-оксидотио- С Н СР К 03. морфолино}-пиримидина (т, пл. 147-150 С) 4 о

13 17- 6 и К -карбэтоксипипераэина, т. пл. 150—

Найдено, %: С 45 50 Н 5 04 о

CR 10,60

1 52 С (этилацетат)

Э ° .

2-(М- Формилпиперазино)-6-метил-5-нитАналогично по чают 5ро-4- (1-оксидотиоморфолино) -пиримидин и 2-ш 6-мети 5- щтро-4-(1-оксидотио- о карбоннтрила (т. пл. 126-127 С) и пипераи Я -формилпипер нна. -Т л . 202-204оС ° . Р зина. Т. пл. 137-140 С цией основания из 0,1 н. соляной кислоты (этилацетат) о получают гидрохлорид, т. пл. 297-299 С

4-(Я -Формнлпиперазино)-6-метил-5-нн . П р 28. 5-Х 2 р н: м е р . ллор-2-пиперазино=44 1,1 диоксидотиоморфолино).6ннримиднн карбонитрил. о вору г моль) пиперази(вода) и тиоморфолина.. пл. 155-153 С . на в 50 мл дноксана медленн иб на медленно пр авляют (1,8 г (0,005 моль) 2-этилсульфонил-5587862

17

-хлор-4-(1, 1-циоксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрипа (т. пл. 234-237оС), Посев кратковременной выдержки реакционный раствор упаривеют в вакууме почти цосуха и остаток растворяют в 50 мл воды.

5

Продукт реакции отсасывают, цромывеют водой и сушат. Выход 1,4 r (78%).

После перекристаллизации из смеси метанолдиоксен (9.1) т. пп. 235-237 С.

Вычислено,%:С 43,76; Н 4,80;. К 23,55;, С1 9,94.

С Н1,7СЙ К 0 8 °

Найдено, %:С 43,90;Н 4,83; М 23,40;

С и 10,00.

То же самое вещество получают из 2,5-дихлор-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 198-199 С) путем взаимодействия с пиперазином аналогично примеру 27.

Пример 29. Гидрохпорид 5-хлор-2- о

-пиперазино-4-тиоморфолино-6-пиримицинкарбонитрипа.

1,0 r (0,003 моль) 5-хлор-2-фенокси-4-тиоморфопино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл.

212-114 С) и 1,3 r (0,015 моль) пиперазина в 50 мп диоксана в течение 4 час медо пенно нагревают до 50 С. После упаривания полученного раствора в вакууме остаток раст воряют в 40 мл воды. Выделяющийся продукт реакции отсасывают, промывают водой и суЮ шат. Выход 0,7 г (72%). После перекристаппизации из 0,1 н. соляной кислоты получают гидрохлорид, т. пп, 297-299 С (разл).

Вычислено,%: .М 2 3,26.

С Н Сай Ь ° НСЕ.

Найдено, Ж: М 23,62.

То же самое вещество аналогичным образом получают из. 2-этилтио-5-хлор-4-тио- морфолино-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 40

114-117 С) путем кипячения (8 час) с пиперазином в диоксане.

Пример 30. 5-Хлор-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-:пиримидинкарбонитрип. 45

0,3 г (9,001 моль) 5-хлор-4-фенокси-2-пиперазино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл.

126-128 С) и 2,4 г (0,02 моль) 1-окиси тиоморфолина в течение 90 мин нагревают о до 140 С. Темный распдав растворяют в во- 50 де, выделяющийся продукт реакцйи хроматографируют на колонке с силикагелем в системе метанол-концентрированный раствор аммиака (8:1) и переосаждают из 0,2 н.сопяной кислоты аммиаком, т. пл. 206-208 С.,55

Пример 31, Гидрохлорид 5-бром-2-пипер азино-4-тиоморфолино-6-пиримидин карбонитрила.

Получают аналогично примеру 27 из 5-бром-2-хлор-4-тиоморфолино-6«пиримидинкарбонитрипа (т. пд . ХЭ8-1-52оС) и пипера18, зина. Путем растворения основания в ацетоне и добавления спиртового раствора хлористого водопода попучают гидрохпориц, т. пп, 245-247 С (резп.).

Аналогично примеру 27 получают;

5-Бром-2-пипер азино-.4- (3 -окс идотиоморфолино ) -6-пиримидинк арбо нитр ил из 5-бром-2-хлор-4-(1-оксицотиоморфопино)-6-пиримидинкарбонитрила (g. пп. 1 80

182 С) и пиперазина. Т. пл. 180-185 С (ацетон).

Метиповый эфир 5-хлор-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидиккарбоновой кислоты из метипового эфира 2,5-дихпор-4-(1-оксидотиоморфолино) -6-пиримидцнкарбоновой кислоты (т, пл. 140-152"С) и пиперазине.

Т. пл. 160-161 С.

Метиловый эфир 5-бром-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидинк арбоновой кислоты из метилового эфира 5-бром-2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримицинкарбо новой кислоты (т. пл, 166-168 С) и пиперазина, Т. пп, 160-163 С.

Пример 32. 6-Метип-4-пиперазино-2-(1-оксидотиоморфопино)-5-пиримидинкарбонитрил.

2,7 r (0,01 моль) 4-хлор-6-метил-2-(1-.оксидотиоморфопино)-5-пиримидинкарбонитрила (т. пп. 251-253 С) и 86 г (О 1 моль) пиперазина в 80 мл диоксана в течение 30 мин кипятят с обратным холодипьником. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме. При растворении остатка в 80мп воды и добавлении небольшого копичества

8 н. гидроокиси натрия выделяется масло, которое вскоре затвердевает. Его отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 2,8 г (87%). После однократного переосаждения из 0,2 н. соляной кислоты 2 н. гидроокисью натрия и однократной перекристаллизации из, воды т. пл. 215-216"С, выход 1,9 г(59%).

Вычислено,%:С 52,48; Н 6,29; К 26,23;

3 10,01.

1.4 20 6

Найдено,. %: С 52,10; .Н 6,26; В 26,05;

C 10,01.

Аналогично н:

5-Хлор-6-метил-2-пипер азино-4-(1-оксидотноморфоли) -пиримидин из 2,5-дихлор-б-метип-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 125-13О"C) и пиперазина. Т. пд. 163-165оС (уксусный эфир}.

5- -Бром-6-метил 4-морфопино-2-пиперазинопиримидин из 5-бром-2-хлор 6-метил-4-морфолинопиримидине (т. пл. 98-100 С) и пиперезина.

Т, пл. 86-90 С

587862

5-Бром-6-метил-2-пиперазино-4-тиомор фолинопиримидин I из 5-бром-2-хлор-6-метил-4-тиоморфолинолиримиднна (т.пл. 1 25-126оС) и пиперазина., Т. йл. 111-112 С

5-Бром-6-метил-2-пипер азино-4- (1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 5-бром-2-хлор-6-метил-4-(1-оксидотио- морфолино)-пиримидина {т. пл. 128-130 С) и липеразина. Т. пл. 158-160 С то

Пример ЗЗ. 6 Метил-2-пиперазино-4-тиоморфолино-5-пиримидинкарбонитрил, 2,7 г (0,01 моль) 4-хлор-2-(И -формилпипе разино ) -6-метил-5-пирим иди нк арбо ни трила (т. пл. 192-194 С) и 2,1 г (0,02 15 моль) тиоморфолинв в 60 мл диоксана в течение 1 час,кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником в 60 мл изопропанола в при- 2о сутствии гидроокиси натрия. После упвривания растворителя в вакууме сырой продукт реакции однократно переосаждают из разбавленной соляной кислоты концентрированным раствором аммиака и перекристаллизовывр- 25 ют из смеси метанол-вода (1:1). Т. пл.

146-148 С, выход 1,6 r (53%).

Вычислено,%:С 55,24 Н 6,62; К 27,61;

8 10,54, 14 20 6

Найдено, %; С 55, 35; Н 6,57; М 27,43;

В 10,50.

Пример 34. 5-Лцетил-2-пиперазинр-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин.

Получают аналогично примеру 25 из 5- . — вцетил-2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 168-169 С, разл.) и пипервзина. для выделения сырой продукт растворяют в воде, отфильтровывают неболь- go шое количество осадка, добавляют гидроокись натрия, экстрвгируют хлороформом; сушат экстракт, упаривают и остаток перекристаллизовыввют из этилвцетатв, т. пл. 143—

145 С.

Пример 35. 2-Формилпиперазино-4-тиоморфолино-б-хлорпиримидин.

125, 1 г 4-тиоморфолино-2,6-дихлорпиримидинв (т. пл. 118,5-125,5 С) растворяют в 1,2 л диоксвна, смешивают с раствором

125,6 г К -моноформилпипервзина в 0,1 л

gBoKcGHR и в течение 2,5 чвс кипятят с обратным холодильником. Выпвдвю|ций гидрохлорид К -моноформилпипервзинв отсасывают, фильтрвт разбавляют 2 л воды и охлаждают в ледяной бане. Выпадающие белые кристаллы промывают небольшим количеством 50%-ного диоксапа и сушат при

100 С. Выход 146 r (90%), т. пл. 195 — ьц

198 С.

Пример 36. Цягицрохлорид 2-пипервзино-4- тиоморфолино-5-ни тро-6-цикпогексилвминопиримидина.

3,0 r 2-метилмеркапто-4-тиоморфолино-5-нитро-6-циклогексиламинопиримидинв о (т. пл. 1 15-146 С) и 8,0 г безводного липеразинв в течение 1 час в рвсплаве нао гревают до 130 С. Затем разбавляют 50 мл воды, образуется смолистый продукт, который при растирании с ацетоном медленно закриствллизовывается. Это вещество растворяют в ацетоне, фильтруют с активироввнным углем и смешивают с эфирным раствором хлористого водорода (выпвдвет дигидрохлорид). Выход 2,6 г {64,5%), т. пл. 173 С (разл.).

Пример 37. Диэтиловый эфир 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитропиримидил-6-малоновой кислоты.

1,44 г гидрида натрия суспендируют в

20 мл абсолютного диоксвнв и при постоян- ном перемешиввнии добавляют по каплям раствор 10,8 г диэтилового эфира малоновой кислоты в 12 мл диоксана и затем прибавляют горячий раствор 5,84 г 2-формилпипераз ино-4- (1-окс и до т номорфоли но ) -5- ни тро-6-хлорпиримидина в 95 мл диоксана, Сей-, час же образуется оранжево-красный раствор нвтриевой соли диэтилового эфира 2- формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нит ропиримидил-6-мвлоновой кислоты.

Разбавляют 100 мп петролейного эфира, оставляют осаждаться и осадок отсасыввтот, Су- хую соль растворяют в. 50 мл воды, нейтрвлиауют 2н. соляной кислотой и экстрагируют смесью хлороформ-метанол (2: 1), Из экстрактов. после упаривания получают желтый смол ис т ы и ос таток. Выход 6, 9 г (88,0%). По данным тонкослойной хроматографии на силикагеле бензол-этанол-концент рированный раствор аммиака (75:25:1) вещество чистое, Rg 0,55.

Пример 38. Этиловый эфир 2-пиперазино-4-(1- оксидотиоморфолино)-5-нитропиримиднл-6-малоновой кислоты.

В 100 мл абсолютного этанола растворяют

5,8 r натрия, добавляют 4,35 г диэтилового эфира 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфоли но ) -5- нитропи рим иди н-6-м влоновой кислоты и темнокрвсный раствор в течение 1,5 чвс кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют этвнол, растворяют в ледяной воде и экстрагируют атилацетатом, Упвриввют рвстворитель и получают смолистое вещество, которое по данным тонкослойной хроматографии (см. пример 37) является чистым, R 0,4. Выход 1,2 г (34%).

Пример 39. 2-Формилпиперазино— 4- (1-окс идотиоморфолино ) -5-нитро-6-метилтцопиримидин.

587862

21

О, 27 r металлического натрия растворяют в 15 мл этанола и насьнпают метилмеркаптаном, в то время как одновременно в качестве защитного газа через реакционную смесь пропускают азот. Затем вливают нагре- 5 тый до 80 С раствор 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) -5-нитро-6-хлорпиримидина в смеси 20 мл этанола и 20 мл диоксана. Сейчас же образуется осадок хлорида натрия. Для завершения реакции пере- t o

*мешиваяуф еще в течение 1 час.Затем растворитель отгоняют, перемешивают остаток с водой и три раза экстрагируют хлороформом. Су шат сульфатом натрия, упаривают хлороформ" и перекристаллизовывают. вязкий желтый остаток из этилацетата. Выход 2,5 г (62,5%), т, пл. 238 С.

Аналогично получают:

2-Формилпиперазино-4-(1-окс идотиоморI фолино)-5-нитро-6-этилтиопиримидин

20 из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидипа (т. пл. о

176-178 C) и этилмеркаптана. Выход 63%» т. пл. 168-173 С.

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиомор- 25 фоли но)-5-нитро-6-меркаптопириди н из 2-формилпинеразино-4-(1-оксидотиоморфолино -5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 176178 C) и сероводорода, Выход 87%, т. пл.

9 240 С, (разл.)., щ

Пример 40. 2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-н-пропилтиопиримидин.

1,9 r 2-формилпиперазино-4-(1-оксидо35 тисморфолино ) - 5-ни тро-6-мерк аптопиримидина (т. пл. 240 С, разл.) растворяют в 30мл метанола и добавляют 0,7 г метилата калии.

Затем добавляют 1,2 г н-пропилбромида и в течение 5 час перемешивают при комнат ной температуре. Разбавляют 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт сульфатом натрия, упаривают и получают

1,5 г (71 ) вязкой смолы.

Аналогично получают"

2-Форм лпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолнно)-5-нитро-6-аллилтиопиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-окси,отиоморфолино)-5-нитро-6-меркаптониримидина и аллилбромида, вязкая смола, выход 94%.

Пример 41. 2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-IIHKJlo» гексиламинопиримидин.

7,78 r 2-формйлпиперазино 4-(1-оксидотиоморфолин)-5-нитро-6-хлорпирим иди на (т. пл. 176-178 С) растворяют в 150 мл диоксана, добавляют 4,35 г циклогексиламина и кипятят в течение 1,5 час. После охлаждения разбавляют 200 мл воды, экстрагируют 3к50 мл хлороформа, сушат экстракт,бо сульфатом натрия, фильтруют с активирован22 ным углем, упаривают и перекристаллизоВывают осТВТоК иэ этанола, Ве (ход 7рf3 Г (84,5%), т. пл. 254-257 <-.

Аналогично получают:

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) — 5-ни тро-6- ам инопирим и пи н из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-ннтро-6-хлорплримидина (т. пл.

176-178 С) и концентрированного раствора о

ВММНВК9 в диоксапе. Выход 48,6 .4, т. пл.

2 56-2 5 9 С.

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-метиламинопиримидин из 2-форм илпнпер аз и но-4- (1-окс и дотиоморфолино -5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 1 76178 С) и метиламина в диоксане при комнатной температуре в течение 20 час Выход 54%, т. пл. 210-214 С (разл.).

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-фенилампнопиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл.

176-178 С) и аннлина. Выход 73,2%, т.пл.

200-204 С

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-(4-хлорфениламинопиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино -5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 176178 С) и 4-хлоранилина, Выход 72,9%, т. пл. 248 С

2- Форм ил пиле Раз и но-4- (1-окс и до ти о морфоли) -5-нитро-6- (2-ка рбокс ифе нила мино)-пиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл.

176-178 C) и антраниловой кислоты, добаво ляя тройное молярное количество триэтиламина. Выход 63%, т. пл. 163-167 С (разл.).

2- Форм илпипераз ино-4- (1-оксидо тиомо рфолино)-5-нитро-6-(2-пиридиламино)-пиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. о

176-178 С) и 2-аминопиримидина. Выход

524 т. пл. 240-243 С

2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5 нитро-6-(4-пиридиламино)-лиримидин из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина и 4-амио нопиридина. Выход 52,0%, т. пл. 240-243 С

Пример 42. 5-Карбэтокси-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-6-метил-2-пиперазинопиримндин.

В кипящий раствор 5,2 r (0,06 моль) пи- перазина в 70 мл диоксана порциями прибавляют 2,0 г (0,006 моль) 5-карбэтокси-2-хлор-4- (1, 1-диокс идотиоморфолино) -6-ме23 тилпиримидина и кипятят еще в течение 20 мин с обратным холодильником. Реакционную смесь вливают в 150 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме., Остаток перекриствллизовывают иэ смеси этаноп-петролейный эфир.

Выход 1,7 r (74%), т. пл. 154-159 С.

Аналогично получают:

5- К ар 6 этокс и-2-пипер азино-4- (1-окс идотиоморфолино)-пиримидин из 5-карбэтокси-2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино) -пирими дина (т. пл. 123-126 С) и пиперазина в о диоксане (20 мин, 100 С), выход 11%, о т. пл. основания, моиогидрата 126-130 С (рвзл., этилацетвт диэтиловый эфир)

5-Карбэтокси-4-пипер азино-2-тиоморфолинопиримидин иэ 5-карбэтокси-4-хлор-2-movop+nBHonHpHмидина (т. пл. 81-83 С) и пипервзина в ди- щ оксане (20 мин, 100 С). Выход 51%, т.пл.

I- о .94-97 С (петролейный эфир-этилвцетат)

5-Карбэтокси-2-морфолино-4 пиперазино- пиримидин иэ 5-карбэтокси-4-хлор-2-морфолинопирими- р о дин". (т. пл. 79-80,5 С) и пипераэина в дноксане (10 час, 100 С). Выход 33,4%, о т. пл. 99-101,5 С (петролейный эфир-этилацетат)

5-к ар 6 это кси-2-пиперазино-4-(1„1-диок- 30 сидотиоморфолино) -пиримидин из 2-хлор-5-кврбэтокси-4-(1,1-диоксицотиоморфзлино)-пиримидина (т. пл. 143-147 C) о и пиперазина в циоксане (2 чвс 100 С).

Выход 14,4%, т. пл. 160-164 С (вода), Зй

5- К ар 6 э токо и-2-и ипераз ино-4-тиоморфолинопиримидин из 2-хлор-5-карбэтокси-4-тиоморфолинопирио мидина (т. пл. 70-71 C) и пиперазина в диоксане (2 чвс, 100 С). Выход 17,5%, т.пл., 1 1 5 С (петролейны и эфир ) .

2- Пипер аз ино-4-(1-окс идотиоморфо лино )-5-фторпиримидин из 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-фтор45 о пиримидинв (т. пл, 179-181 С) и пипераэина (2 час, кипячение в диоксане). Выход

64%, т. пл. дигидрохлорида, полугицрата .203-205 С (этанол - вода).

S0

Пример 43. 6-Этокси-5-нитро-2-пинеразино-4-тиоморфолинопиримидин.

К раствору 68 r (0,8 моль) пипервзина прибавляют 23 r (0,07 моль) 6-этокси-2-метилтио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримиди- gg на и в течение 1 час нагревают при 110 С.

После охлаждения реакционную смесь смешивают с ледяной водой. Образующийся желтый осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 60

18 г (70%), т. пл. 166,5-168,5 С, 24

Вычислено,%:С 47,44; И 6,26» Я 9,05.

С Н, и О, 5, Найдено, %: С 47,50; Н 6,23; g 9,02.

Аналогично получают:

6-Этокси-5-нитро 4-(l-оксицотиоморфс ли но ) -2-пипер вз инопирим иди н из 6-этокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксицотиоморфолино)-пиримидиив и пипеваэинв (время реакции 20 мин) ) пл. 223-224 С (этвнол)

6-Аллилокси-5-нитро-2-пипервзино-4-ти6морфолинопиримидин из 6-аллилокси-2-метилтио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидина и пиперазина (15 мин, о

120 С). Т. пл, основания полугидрвта 132 о

1 33 С (четыреххло рис тый yrnepog-петролейный эфир).

6- Аплилокси-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино)-5-ни тра-2-пипер взинопиримидин из 6-вллилокси-4-(1, l-циоксидотиоморфолиВо) 2-метилтио-5-нитропиримидина и пиперазина (4 мин, 120 С). Т. пл. 143-147о (изопропанол)

6-н-Пропокси-4-(l,l-диоксицотиоморфолино)-5-нитро-2=пипервзинопиримидин из 6-н-пропокси-4-(1, 1-диоксицотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидина и пиперазина (20 мин, 120 С). Т. пл. 166— о

169 С (четыреххлористый углерод)

6-н-Пропокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопиримицин из 6-н-пропокси-2-метилтио-4-(1-оксидотибморфолино)-5-нитропиримидинв и пиперазинв (20 мин, 120 C). Т. пл. 170,5-172,5 С (этанол-вода)

4- (1, 1-Диоксидотиоморфолино) -5-ни тро-2-пиперазино-6-изопропоксипиримидин из 4- (1, 1-диоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитро-6-иэопропоксипиримидинв и пиперазина (20 мин, 120 C). Т. пл, 20 —

202,5 С (этанол)

„о

6-н-Бутокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пипер азинопиримидин из 6-н-бу токс и-2-метилтио-5-ни тро-4- (1 -оксидотиоморфолино)-пиримидина и пиперазина (15 мин, 1 30 С). T..ïë. гидрохлорио да 160-162 С (раэл., эфир-ацетон)

6-Неопентилоиси-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфолинопиримидин из 2-метилтио-6-неопентилокси-5-нитро-4--тиоморфолинопиримидинв и пиперазина (30 ми 4 130оС). T. пл. 141,5 — 143оС (этилацетат)

5-Нитро-2-пипераэино-6-изопропокси-4-тиоморфолинопиримидин из 2-метилтио-5-нитро-6-изопропокси-4-тиоморфолинопиримидина и пипераэинв (15 мин), 130 С). Т. пл. 137,5-140 С (изопропанол)

5-Нитро-4-(1-оксицотиоморфолино)-2-пиперазино-6-изопропоксипиримидин

25 из 2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиоморг фопине)-6-изопропоксипиримицина я пяперазина (15 мин, 130 С). Т. пл. 204,5-206"С (изопропанол)

6-н-Бутокси-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-5-нитро-2-пяцеразинопиримидин из 6-н-бутоксь-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидина и пипераэина (15 мцн, 130 С), Т. пп. 181-183 С

{ этаноп-вода) а

6-н-By токси-5-ни тро-2-.пипер аз ино-4-тиоморфолинопиримидин из 6- бутокси-2-метиптио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидина и пиперазина { 15 мин, 120 С). Т. пл. 98-100,5 С (этанол-вода)

6-н-Бутокси-4-морфопино-5-нитро-2-пиперазинопиримидин яз 6-н-бутокси-2-метилтио-4-морфолино-5-нитропиримидина и пиперазина (15 мин, 120 С). Т. пл. 63-65 С (метанол-вода) 2а

4-Морфолино-5-нитро-2-пиперазино-6-изопропоксипиримидин иэ 2-метилтио-4-морфопино-5-нитро-6-изопропоксипиримидина и пиперазина {10 мин, 130 С). Т. пл. 117-119 С (изопропанол) 25

6-втор-Бутокси-5-нитро-2-пипераэино-4-тиоморфолинопиримидин из 6-втор-бутокс и-2-метилтио- 5-ни тро-4-тиоморфолинопиримидина и пиперазина (20 . .мин, 130 С). Т. пл. 123-126 С (бензин) 3а

6-втор-Бу токс и-5-ни тро-4- (1-окс идотиоморфолино)-2-пяперазиноциримидин из 6-в тор-бу токся-2-ме тилтио-5-нитро-4(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина и пиперазина (20 мин, 130 С). Т. пл. 156-158 С3 (бензин-четыреххлористый углерод)

6-втор-Бутокси-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино)-5-нитро-2-пиперазинопиримидин яз 6-втор-бутокси-4-(1, 1-диоксидотиомор-. 4а фолино) -2-метиптио-5-нитропиримядина ив пине азина (20 мин, 130 С). Т. пл. 16е3-

164 С (четыреххлористый углерод)

: 6-Этокси-4-(l, l-диоксидотиоморфолино)-.

-5-нитро-2-пиперазинопиримидян иэ .6-этокеи-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино) -2-метялтио-5-нитропиримидина и пяперазина (20 мин, 120 С, Т. пл, основания по-. о лугидрата 190-193 С (четыреххлористый

50 углерод)

4-Морфолино-5-нитр6--2-пиперазино-6-н:-пропоксипиримидин из 2-метилтио-4-морфолино-5-нитро-6-н-пропоксипиримидина и пиперазяна (20 мин, 5

120 С). Т. пл. 101-104 С (петролейный эфир)

5-Нитро-2-пяпераэино-6-н-пропокси-4-

-тиоморфолиноциримидин иэ 2-метялтио-5-нятро-6-н-проиокси-4-тяо- j

26 морфолинопиримидина и пиперазина (20 мин.

120 С). Т. пп. 92-95 С (петропейный эфир)

6-Этокс и-5-ци ано 4-(1, 1- ц ио кс и дотяоморфопино)-2-пиперазинопиримидин из 6-этокси-5-циано-2-метиптио-4-(1, 1-ггаоксидотиоморфол ино ) -пири ми ди на (т. пл.

194 С)-и пиперазина (30 мин, 130 С).Т.пл.

235 С (этаноп)

6- Этокси-5- ци ано-4-морфо пино-2-пиперазинопиримидин из б-этокси-5-.циано-2-метиптио-4-морфолинопиримидина (т. пл. 104 С) я пиперьзина о (30 мин, 120 С). Т. пл. гидрохлорида 239 С (этанол)

6-Этокси-5-пиано-2-пиперазинс 4-тиоморфол инопири ми дин яз 6-этокси-5-пиано-2-метилтио-4-тиоморфолинопиримидина (т. пл. 157-159"C) и пиперазина (30 мин, 130 С), Т, пл 119 С (rrew ропе Йны и эфир )

5-1{нано-6-метокси-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопиримидин из 5-циано-6-метокси-2-метилтио-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 184—

186 С) и пиперазина (30 мин, 130 С},Т.пл, 270 С (раэл., воде)

5- Urr ано-4- { 1-о кс идо тном ор фол ино ) -2-пиперазино-6-н-пропоксипиримидин яз 5-циано-2-метилтио-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-н-пропоксипиримидина (т. пл.190192 С) и пиперазина (1,5 час, 130 С).

Т. пл. 177-179 С (вода) 5-{1иано-4-морфолино-2-пипер азино-6-н-пропоксипиримидин из 5-ци ано-2-метилтио-4-мо фолино-6-н- р6поксипиримидина (т, пл. 107 C) и пиперазина (1,5 час, 130 С). Т. пл. гидрохлорида о

230 С (раэл.)

5-Циано-2-пиперазино-6-н-пропокси 4-тиоморфолинопиримидин из 5-пиано-2-метилтио-6-н-пропокси-4-тиоморфолинопиримидина (т. пл. 120-122 С) и пиперазина {1 час, 130 С). Т. пл. гядрохлоо рида 248 С (этанол)

6-Этокс и-5-ци ано-4-(1-оксидо тиоморфо- лино)-2-пипераэинопяримидян яэ 6-этокси-5-пиано-2-метилтио-4-{ 1-оксио дотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 190 С) и пиперазина (1 час, 120 С). Т. пл. основао о ния, полугидрата 205 С (вода)

6-Этокси-5-формил-2-пипераэино-4-тиоморфолинопиримидин из 6-этокся-5-формил-2-метилтио-4-тиоморо фолинопиримидина (т. пл. 101 С) и пиперазина (1 час, 130 C). Т. пл. 110-113 С (петролейный эфир)

6-Этокси-5-формил-4-(Х-оксидотяоморфолино) 2-пиперазинопярямидин из 6-этокся-5-формял-2-метялтио4-(1-ок587862

27 .28 сидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл.163 С) пературе 40 С. Затем реакционную смесь и пиперазина (1 час, 140 С). Т. пл. 180ОС выливают в воду, отсасывают осадок и пере(ин цетат) (этинацетат кристаллизовывают из этанола. Выход l 3 r

Пример 44. 6-Этокси-5-нитро-4- (93,8%), r. пл. 223-224 С.

-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопири- g Вычислено,Ж; С 45,39; Н 5,99; ф 8,66. мидии. (04

52 г (0,6 моль) пиперазина растворяют

14 22 6 4 в 120 мл кипяшего диоксана К этому р Найдено, Ж: С 45 30; Н 5,97;,ф 8,56. вору B течение 30 мин прибавляют 61,5 г

Аналогично получают: (О 18 моль) 6-этокси-2-метилтио-5-нитро- 6

-4- (1-снсс щотвэморфо нн ) -пир ина. Кипятят с обратным холодильником в течение дина (т. пл. 129-130 С) и 1-окиси тиоморле яной о ы отсасывают е тый оса

250 С. промывают его и перекристаллизовывают из 15 этанола. Т. НИ..222-223 С, выход 45,1 г

6-Этокси-5-нитро-4-пиперазино-2-тиоморфОЛИНОПИРИМИДИН

Аналогично получают из б-этокси-4-хлор-5-нитро-2-.тиоморфолино-

5- Циано-6-ме ток с и-2-пипер азино-4-тиоморфолинопиримидин

78 ). Т. цл. 84-86 С (изопропанол-этилиз 5-циано-6-метокси-2-метилтио- -тиомор-. ацетат)

П р и м е. р 47. 5-Циано-6-метоксипиперазино-2 тиоморфолинопиримидин . пл. гидг (,067 моль) 4-хлор- цнано-6-метокси-2-тиоморфолинопиримидина (т. пл.

) мешивают с 60, r (0,7 моль)

218-219 С) смешив т с мидии. пиперазина и в течение 3 час нагревают при

50 г (0,15 моль) 6 э,си-2 метил . М """ " " "б-" ю

-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина и 64,8 г (0,15 моль) пиперазина раст-- воряют в 150 мл диокса мл диоксана и перемешивают

Остаток растворяют в горячем этаноле, выв течение 6 час при комнатной температуре.

Реакцио ",ж смесь нольного раствора хлористого. водорода отсасывают его и промывают этанолом. Выход промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т, п . 222-223oС выход 39,3r Вычислено,Ж: С 47,18;Н 5,93; и 23,52; (70,77). 4 8,98.

Смешением раствора основания в этаноле

С

14 21 6 с эквивалентным количеством соответствую- Найдено, »:С 47,90; Н 5,90 К 23 щей кислоты получают малеат С Н,М 0 S $ 8,96. о

r. пл. 180-185 С (разл., этанол); фумарат, П Р и м е Р 48. 6-Этокси-5-нитро-2Н (0 g 2 g 2 22 4,((-пиперазинО-.4 (1»ОксидОтиоморфОлино )-пиримидин. роскопичен); п-толуолсульфонат, С H и О 5 2 г

31 f щЯ7 f 4Яг(6ммоль)2,6-диэтокси-5-ннтро-4» т. пл. -137 С, и сукцинат, С H М О $ -(1-окси оксидотиоморфолино) пиримидина (т.пл.

С (разл., метанол). 130-132 С) и 8,6 г (100 ммо )

Аналогично получают и, г ммоль) пиперазина в течение 4 час нагревают при 125 С.

6-Метокси-5-ннтро-4-(1-оксидотиомор- Реак ио фо -2еакционную смесь выливают на лед, образофолино,- -пиперазинониримидин вавш авшиеся кристаллы отсасывают и перекрисиз 6-метокси-2- метилтио-5-нитро-4-(1-Ок- тиллизовывают из этанола. Выход О, 53 г сидотиоморфолино)-пиримидина и пиперазина {23,6%), т. пл. 221-222ОС. в диметилсульфоксиде (4 час, 20ОC). Т. пл.. П и м е

173-175ОС {

{изопропанол). -(1. пл.. р и и е р 49. 6-Этокси-5-нитро-4П

-(-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопирир и м е р 46. 6-Этокси-5-нитро-4- "- идин.

-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопири- 1 r (2 9 ) 6- 2 мидин. ммоль -этокси- -метилсуль12 г (О 037 моль) 6-, финил-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)оль) 6-этокси-2-хлор-5- лиримидина (т.пл. 164-165 С) и р -(-ок идотиоморфолино)-пиримиди- ммоль) пип 50 на и 22 г (028 ль пиперазина в 50 мл этанола в течена и г, 8 моль) пиперазина в тече- 60 нне 10 мин кипят б

) кипятят с о ратным холодильние час перемешивают в этаноле при тем- ком. Реакционну

О ную смесь выливают в воду и

7R62

1О

55 бО

58

ЯИ, экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат, упяривяют досуха и остаток перекриствллизовывяют из этанола. Выход 0,9г (84е7%)э т. пл. 220-22 2 С.

Пример 50. Гидрохлорид 5-циано

-6-метокси-2- (1-оксидотиоморфолино) -4-пиперязинопиримидина.

К 2,04 г (0,01 моль) 5-циено-2,4-дихлор-6-метсксипиримидина в 50 мл диоксаттв добавляют рествор 2 г.карбонатя калия. в 10 мл воды и охлаждают до 0 С. При перемешивании и охлаждении прибавляют по киплям раствор 1,19 г (0,01 моль) 1-окиси тиоморфолинв в 20 мл диоксанв. Образующийся 5-циано-4-хлор-6-метокси-2- (1-ок= сидотиоморфолино)-пиримидин смешивают с

4,3 r (0,05 моль) пиперазина, перемешивают 3 час цри комнатной температуре, выливают в воду и экстрягируют хлороформом.

Экстракт сушат сульфатом натрия, упариввют и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем (размер зерен 0,2-0,5 мм, Ияй сЫ ) в системе метанол-раствор аммиака (10:1). Однородные фракции объединяют, упаривяют досуха, растворяют остаток в этаноле и прибавляют этанольный раствор хлористого водорода. Выход 2,2 г (59%), т.пл.

> 243 С (разл.).

Вычислено,%:С 45,09; Н, 5,67; И 22,53.

С14Н21СЕ И 602 Ь.

Найцено, %: C 44,85; Н 5,57; К 22,45.

Аналогично получают 5-циано-2-(1, 1-диоксидотиоморфолино )-6-метокси-4-пипе-" разинопиримидин из 5-пиано-2>4-дихлор-6-, -метоксипиримидина (т. пл. 112 С), 1,1о

-двуокиси тиоморфолипа и пиперязина. Т. пп. о гидрохлорида 237 С (разл.).

Пример 51. 2,6-4иэтокси-5- нитро-4-(l-оксидотиоморфолыно)-пиримидин.

3,0 r (9,3 ммоль) 6-хлор-2-метилтис -5»нитро- 4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 128-131 С) при комнатной о температуре смешивают с ряствором этилата натрия, полученным .из 0,22 г натрия и .

30 мл этанопе, кипятят 2 час с обратным холодильником, выдерживают 20 час при комнатной температуре, выпивают в. воду, экстрагируют несколько раз: смесью: хлороформ-этанол, сушат объединенные экстракты, упвривают досуха и перекристаллизовывают остаток из смеси этилацетат петролей-, ный эфир. Выход 2:г -(65%) "r. пл. 130 -

1 32оС..

Вычислено,%."С 43,63; Н 5,49; М 16,96.

12 18 4 5

Найдено, % .C 43,70; Н 5,38;,И 16,80.

Пример 52. 2-(И -Карбэтоксипипервзино ) -6-метокси-5-ни тро-4-тиоморфолинопиримидин.

Получают аналогично примеру 25 из 2†(М -нярбэтоксипиперазино)-6-хлор-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидиня (т. пл. 134,5136,5 C) и метилятя натрия в метаноле, добавляя немного диметилсульфоксипя и йодида калия (12 чяс, 50 C). T. пл. 158159 С (метанол). о

Пример 53. 6-Этокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперязиноциримидин.

3 мл концентрированной серной кислоты смешивают с 1 r 6-этонси-2-пиперязино-4-тиоморфолинопиримидина, наблюдая повышение температуры до 50 С, охлаждают до о

0 С, при перемешивянии добавляют по каплям 2 мл концентрированной азотной кислоты, перемешивают 1 чяс при комнатной температуре, фильтруют через стеклянный фильтр и при перемешивянии выливают фпльтрят в ледяную воду. Осторожно прибавляют 40%ную гидроокись натрия до рН 9 и экстрегируют хлороформом. Хлороформную фазу промъ|вают водой, сушат сульфатом натрия, рястворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристяллизовывяют из этанола. Выход

0,8 г (66,9%), т, пл, 223-224"С.

Пример 54. 2-(К -Кярбэтоксипиперязино)-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-б-метилтиопиримидин.

4,0 г 2-(К -кярбэтоксипиперязино)-4-(1-оксидотиоморфолино -5-нитро-6-хлорпиримио дина (r. пл. 176-178 С) растворяют в

10 мл метанола и прибавляют по каплям к раствору 0,7 r метилвта калия, 40 мл метаноле и 1,5 мл жидкого метилмерквптанв.

Перемешивают в течение 2 час, разбавляют

100 мл воды и продукт реакции экстрагируIoT хлороформом. Сушат сульфатом натрия,, упаривяют и остяток перекриствллизовывщот из ацетона. Выход 3,3 r (69,1%), т. пл.

191-196 С.

Пример 55. 5-Карбэтокси 4-(М—

-формилпиперазино )-6-метил-2-тиоморфолинопиримидин.

4 К раствору 6,24 г (0,02 моль) 5-кврбэтокси-2-хлор-4-(н, -формилпиперазиI.o)-6-

-метилпиримидинв в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 4,55 r (0,044 моль) тиоморфолина и 0,5 г йодида калия и оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этплацетатом. Экстракт сушат, упяривают, остаток перекристаллизовывают из смеси циклогексвн — этилацетат (4: 1). Выход 5,8 г (76,3%), т. пл. 118,5-119,5îÑ

Аналогично получают:

4-(М -Апетоацетилпиперезино)-5-карбвтт>кси-2-тиоморфолинопиримидин из 5-карбэтокси 4-хлор-2-тиоморфолинопи587 862

Выход 60,6%, т. пл. 92,5 94 С. (циклогек- где R, имеет вышеуказанные значения а сан). один из заместителей Х, У или Š— хлор, этокси-, фенокси-, метилтиогруппа, метилсульфинил или этилсульфинил, .а остальные

Формула изобретения 3> заместители имеют вышеуказанные для R .1

К и Й4 значения, подвергают взаимодейст

1. Способ получения производных пирими- вию с сое ин вию с соединением общей формулы Н вЂ” А, дина общей формулы где А имеет значения, указанные для R, о

К и/или R, при 0-150 С с последующим

40 выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч à юю щ и йс я тем, что процесс проводят в растворителе.

43, 3. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а югде Е1 — алкоксил с 1-3 атомами углерода, шийся тем, что процесс проводят в приморфолино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиомор- сутствии неорганического основания или трефолино- или 1,1-диоксидотиоморфолиногруп- тичного амина. па, пиперазинил, который в положении 4 мо- Источники информации, принятые во внижет быть замешен замешенными метокси-, о мание при экспертизе: карбоксигруппой или ацетилом, алканоилом с 1 Гетероциклические соединения под

1-4 атомами углерода или алкеноилом с 2- ред. Р, Эльдерфильда, М., ИЛ, 1960,с.219.

Составитель А. Орлов

Редактор Т. Шарганова Техред 3. Фанта. Корректор Л. Небола 4

Заказ 32/2 Тираж .5,® . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раушская, наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

31 о римидина (т. rrn. 81-83 С) и ацетоацетилпиперазина в диметилсульфоксиде (4 час, 20 С), Р 0,65 (силикагель, система этило вцетат-этанол, 95: 5)

Вычислено,%: C 54,14; H 6,46; К 16,61;, S 7,6-1.

19 27 5 4

- Найдено, 7о: С 54,27; Н 6,57; И 16,64;

Ь 7,85.

5-Кар 6 э токси-4- (К -формилпипе разино)-6-метил-2- (1«окс идо тиоморфоли но ) -пиримидин иэ 5-карбэтокси-2-хлор-6-метил-4-(К -формилпиперазино)-пиримидина (т. пл. 107,5110 С) и 1-окиси тиоморфолина в диметило 5 суль оксиде, Выход 68%, т. пл. 153,5

155 С (этипацетат)

5-Карбэтоксй-6-метил-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин

2С из 5-карбэтокси- 2-хлор-б-метил-4-(1-ок-. сидотиомоРфолино) пиримидина (т. пл. 124126 С) и пиперазина в диметилсульфоксиде (30 мин, 20 С). T. пл. фумарата 188190 С (разл., этанол-ацетон) о

5-Карбэ токси-6-метил- 2-пипер азино-4-тиоморфоли нопирим идин иэ 5-карбэтокси-2-хлор-6-метил-4-тиоморфолинопиримидина (т. пл, 64-65 С). и пиперао зина в диметилсульфоксиде (1 час, 20 С). о о

32

4 атомами ) глерода, аминокарбонилом, котс . рый может быть замешен 1 или 2 алкилами с 1-4 атомами углерода или метоксиметилом, пиридиноилом, салицилоилом, фураноилом или алкилсульфонилом с 1-3 атомами углерода;

R — морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиоморфолино- или 1 1-диоксидотиоморфолиногруппа, пиперазинил, который в положении 4 может быть замешен замешенным ацетилом, алканоилом с 1-3 атомами углерода»

R — водород, хлор, бром, нитро-, цианогруппа, формил или ацетил;

R4 — водород, хлор, бром, циано- или аминогруппа, замешенная циклогексилом или пиридилом, карбелкоксил с 2-4 атомами углерода, возможно замещенный 1 или 2 карбалкоксилами с 2-4 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, возможно замешенная аллилом или алкилом с 1-6 атомами углерода окси- или меркаптогруппа, или 1-оксидотиоморфолиногруппа, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы