Дата опубликования описания 231680 (53) УДК 547 964 . 4 . 07,(088. 8) P.Ý. Вегнер, Ф.К. Мутулнс, Л.К. Полевая, О.К. Штейнберг.и Г.И. Чипенс (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской CCP (73) Заявитель (54) ПЕНТАФТОРФЕНИЛОВЫЕ ЭФИРЫ

О-НИТРОФЕНИЛСУЛЪФЕНИЛАМИНОКИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ ПЕПТИДОВ

МЕТОДОМ АКТИВИРОВАННЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к новым соединениям вЂ” пентафторфениловым эфирам о-нитрофенилсульфениламинокислот, общей формулы 5 у 10 где R вЂ” боковая цепь аминокислотного остатка, которые могут найти применение для синтеза пептидных препаратов, методом активированных эфиров.

В пептидной химии широко известно применение метода активированных эфиров аминокислот и пептидов для синтеза пептидных цепей различной длины. . 20

В качестве активированных эфиров аминокислот широко используют пентафторфениловые эфиры защищенных аминокислот, например, карбобензоксиаминокислот. Известный способ получе-, 25

-ния пентафторфениловых эфиров карбобензоксиаминокислот состоит в конденсации карбобензоксиамикокислоты с пентафторфенолом карбодиимидным методом при пониженной температуре. 30

Однако получаемые производные пентафторфениловых эфиров обладают высокой растворимостью в органических растворителях, некоторые из них, например пентафторфениловые эфиры карбобензоксипролина или лейцина получают в виде масла,. Все это затрудняет очистку этих соединений перекристаллизацией и вынуждает прибегать к хроматографии на силикагеле, что вызывает дополнительные потери и снижает выход целевого продукта - пентафторфенилового эфира защищенной аминокислоты.

Цель изобретения вЂ” высокореакционноспособные пентафторфениловые эфиры аминокислот, синтез которых .протекает с высоким выходом и дает чистый целевой продукт.

Это достигается пентафторфениловыми эфирами о-нитрофенилсульфениламинокислот формулы

Р где R - боковая цепь аминокислотного остатка, 668260 применяемыми в качестве промежуточного продукта в, синтезе пептидов методом активированных эфиров.

Получение указанных соединений достигается известным карбодиимидним .способом, использующимся в пептидной химии (7). Использованы аминокислоты L-конфигурации .

Пример 1. Пфф-эфир-Нфс-про-, лина. в 5 мл этилацетата растворяют

1, 34 г (5 0 ммол) Нфс-пролина и 1 01г (5,5 ммол) пентафторфенола . Раствор охлаждают до О С и добавляют 1,13 г: (5,5 ммол) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают

1 ч при 0 C и 2 ч при комнатной тем- 15 пеРату е, отфильтровывают выпавший

- осадок дициклогексилкарбамида, и растворитель упаривают в вакууме при 40ОС .

Кристаллический остаток растирают в

10 мл гексана; отфильтровывают, промывают 10 мл гексана, сушат на воздухе: до воздушносухого состояния, потом в вакууме над окисью пятйвалентного

Фосфора и гидроксидом натрия ° Выход

ПФФ-эфира Нфс-пролина 2,06 г (953), Найдено,:.Ъ: С 46,84, Н 2,33;

М 6,11;

СРН77г5 М О, 57

Вычислено, Ъ: С 47,01; Н 2,55;

М 6к45". ., 3{»

Константй соединения даны в таб лице °

Пример 2. ПФФ-эфир Нфс-лейцина .

В 5 мл этилацетата растворяют

1,42 г (5,0 ммол) Нфс-лейцйна и

1,01 г (5,5 ммол) пентафторфенола .

Раствор охлаждают до О C и добавляют

1,13 r (5,5 ммол) дициклогексилкарбо-. дииьмда. Реакционную смесь перейешивают 1 ч при ОэС и 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший осадок дициклогексилкарбамида, и растворитель упаривают в вакууме при 40ОС . Оставшееся масло растворяют в 10 мл петролейного эфира и для ускорения кристаллизации попеременно оставляют на несколько часов s холодильнике (-10ь) и при комнатной температуре. Отфильтровывают полученные кристаллы, промывают их 10 мл петролейного эфира и сушат, как в примере 1. Выход Пфф-эфира Нфс-лейцнна

2,03 г (90%).

Найдено, % С 47,59, Н 3,16; и 5,80.

С78 Н76 F6 N204 57

Вычислено, Ъ: С 48,00; Н 3,36; и 6,22, Константы соединения даны в таблице е

Пример 3. Пфф-эфир Нфс-аспарагина.

В 10 мл этилацетата растворяют

2,76 г (15,0 ммол) пентафторфенола и суспендируют 1,43 г (5,0 ммол)

Нфс-аспарагина. Суспензию охлаждают до ООС и добавляют 1,13 (5 5 ммол) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при ООC 7 ч, причем Нфс- аспарагин растворяется

" и выпадает осадок дициклогексилкарбамида, который отфильтровывают и растворитель"упаривают в вакууме при 40ОС.

Кристаллический остаток растирают в 10 мл гексана, отфильтровывают осадок, промйвают 10 мл гексана и сушат к@к в примере 1. Выход Пфф-эфира

Нфс-аспарагина 2,14 r (95%).

Найдено, %7 С 42,73, Н 2,34, N 8,93, ° С7Ь Н 70Г5йъ0651

Вычислено, %: С 42,58, Н 2,23, и 9, 31.

Констайты соединения даны в таблице.. 668260

Константы полученных пейтафторфениловых эфиров о-нитрофенилсульфениламинокислот (Пфф-эфиров

Йфс-аминокислот) %у ) (хроматографичеакая система) (у.) 22

Ъ с 1,0, тилацетат) пл.

Для сравнения:

Rg исходных аминокислот

Соедине ние

Пфф-эфир

Нфс-пролина

151-152 -73,8. 0,75 (1-) 0,12 (1) Пфф-эфир

Нфс-лейцина

62-63 . -110,0 0,77 (1) 0,21 (1) Пфф-эфир

Нфс -аспарагина 130-131 -82,0 0,35 (2) 0,08 (2) Ф)

Хроматографические данные получены с использованием пластинок "Силуфол" в системах: (1) Бензол-этилацетит-уксусная кислота 30,0+3,0+

+0,5 (мл), (2) Хлорсформ-метанол-уксусная кислота 85,0+10,0+

+5,0 (мл) Пфф-эфиры. Нфс-аминокислот обнаруживаются на хроматограммах в виде желтых пятен .

Формула изобретения

-Составитель В. Волкова

Техред И. Ас талош Корректор И . Мус к а

Редактор Т. Колодцева

Заказ 7822/73 Тираж 495 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 4. Этиловый эфир

Нфс -пролил -лейцил-глици на .

К раствору 1,08 г (5,0 ммол) эти- З5 лового эфира лейцил-глицина (полу-. ченного их этилового эфира Нфс-лейцил-глицина) в 10 мл этилацетата при комнатной температуре добавляют

2,61 г (6,0 ммол) Пфф-эфира Нфс-пролина (см. пример 1), перемешивают @

20 мин при комнатной температуре, добавляют 0,26 r (3,0 ммол)2-диметиламиноэтиламина (для связывания избытка активированного эфира) и выдерживают реакциояную смесь еще

20 мин при комнатной температуре. Потом реакционную смесь промывают по

10 мл 3 раза 0,5 М раствором серной кислоты, водой, 1,0 М раствором бикарбоната натрия, водой, сушат суль- з0 фатом натрия, и растворитель упари вают в вакууме при 404С . Остаток растирают с петролейным эфиром, отФильтровывают и сушат, как описано в примере 1. Выход трипептида 2,10 г (90@), т ..пл. 113-115 С, 6х)т -14,0 (с 1, 0,дююетилформамид) .

Выход трипептида этилового эфира

Нфс-пролил-лейцил-глицина, полученного карбодиимидным методом, состав» ляет 85%, т . пл. 112-115 С,(о<)Д - 14,1 (с 1,0; диметилформамид), Пентафторфениловые эфиры о-нитрофенилсульфениламннокислот формулы мо к

I б-зн-См-Еоо i-; т, М где R - боковая цепь аминокислотного остатка в качестве промежуточных продуктов в синтезе пептидов методом активированных эфиров.

Пентафторфениловые эфиры в качестве промежуточных продуктов в синтезе пептидов методом активированных эфиров

Способ получения сульфанилата натрия // 667550

Способ получения 2-аминоили 2метиламино-5-хлор-бензофенона // 667548

Способ получения -алкилированных органических соединений // 667547

Способ получения - -фенилэтиламина // 667545

Способ получения аминных солей 3-оксипентахлор-2- циклопентенона // 667544

Способ выделения 4,4 -диаминодифенилметана // 667129

Натриевая соль 2-аминометакрилил -8-нафтол-6-сульфокислоты, как мономер для синтеза сульфокатионитов сорбентов биологически активных веществ // 666172

Способ получения ди-третбутиловогодиперэфира 1,6- гександикарбаминовой кислоты // 666171

Способ получения основания -лизина // 666169

Карбаматы фенилалкиламиноспиртов и способы их получения // 2104266

Изобретение относится к способу получения этих соединений

Способ получения ванилиновой кислоты // 2109008

Изобретение относится к способу получения ванилиновой кислоты, которая может быть использована в химической, пищевой, парфюмерной промышленности, медицине и других областях техники, использующих ванилиновую кислоту и продукты ее переработки

Аналоги 15-дезоксиспергуалина, способ их получения, способ получения промежуточных соединений (варианты), аминозащищенные соединения в качестве промежуточных соединений и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-дезоксиспергуалина // 2113431

Способ получения тетрафторметана // 2117652

Изобретение относится к синтезу тетрафторметана из углерода и фтора

Способ получения сложных эфиров циклопропана из 3-метилбут- 2-ен-1-аля // 2120936

Изобретение относится к новому способу получения некоторых сложных эфиров циклопропана, применяемых в синтезе важных пестицидов

Способ получения дезинфицирующего средства // 2122866

Изобретение относится к производству антимикробных препаратов, в частности, может быть использовано для дезинфекционной обработки, предотвращения образования плесневых грибов и других нежелательных микроорганизмов в помещениях, оборудовании предприятий пищевой промышленности, ветеринарии, в медицине, может быть использовано также для защиты продуктов питания, в качестве добавок в краски, лаки, водноэмульсионные составы

Способ очистки гликолевого раствора // 2128640

Изобретение относится к способу очистки гликолевого раствора, который образуется во время различных обработок эфлюентов добычи нефти или газа с помощью гликолей

Способ получения перфторуглеродов // 2130007

Изобретение относится к синтезу перфторуглеродов общей формулы CnF2n+2, где n = 1 - 4

Способ получения компонента для синтетических моющих средств // 2140899

Изобретение относится к получению компонента моющих средств

Способ получения 2,2'-дихлордиэтилформаля // 2143419

Изобретение относится к технологии получения исходных мономеров для производства полисульфидных олигомеров