Способ получения -метилдигоксина

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (»j 665807

Союз Советских

Социалистических

Республик фагат

Rg (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.08.77 (21) 2511704/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.08.76 (31) P 2046/76 (33) СФРЮ ,(43) Опубликовано 30.05,79. Бюллетень Ме 20 (45) Дата опубликования описания 30.05.79 (51) М. Кл,а

С 07J 19/00//

А 61К 31/56

Государственный комитет (53) УДК 547,689.6.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Борут Пелан, Мария Милохноя и Магда Пездирц (СФРЮ) Иностранное предприятие

«ЛЕК товарна фармацевтских ин кемичних изделков» (СФРЮ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-МЕТИЛДИГОКСИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Р-метилдигоксина, являющегося ценным полупродуктом для синтеза стероидных соединений с фармакологической активностью.

Известны способы получения р-метилдигоксина селективным монометилированием дигоксина с применением в качестве метилирующих агентов диметилсульфата или диазометана (1, 2).

При применении диметилсульфата образуются значительные количества нежела.тельных полиэфиров, которые не дезалкилируются и тем самым снижают выход целевого моноэфира (2).

Наиболее близким способом является способ получения р-метилдигоксина монометилированием дигоксина с помощью диметилсульфата в инертном растворителе в присутствии небольших количеств окиси алюминия и гидроокиси бария, после чего полученный продукт подвергают хроматографированию на силикагеле (1).

Недостатком способа является невысокий выход продукта.

Цель изобретения — увеличение выхода

Р-метилдигоксина.

Цель достигается описываемым способом, отличительной особенностью которого является то, что в качестве метилирующего агента используют метиловые эфиры органических сульфокислот, предпочтительно метилмезилат и метилтозилат, и процесс проводят в атмосфере инертного газа в присутствии гидроокиси стронция.

Описываемый способ заключается в том, что дигоксин селективно монометилируют в среде диметилформамида в присутствии окиси алюминия, гидроокиси стронция и инертного растворителя, предпочтительно диоксана, с помощью метиловых эфиров органических сульфокислот, предпочтитель15 но метилового эфира и-толуолсульфокислоты или метилового эфира метансульфокислоты и процесс проводят в инертной атмосфере с последующей хроматографией полученного целевого продукта на силикагеле с использованием в качестве элюентов для хроматографии предпочтительно смеси хлорированного углеводорода и низшего алканола. Преимуществом способа является увеличение выхода целевого продукта на

25 4 /о.

Пример 1. 10 г дигоксина растворяют в смеси из 80 мл. диметилформамида и

80 мл диоксана и смешивают с 3,5 r гидро665807

15

Ф ор мул а изобретения

Составитель И, Федосеева

Редактор JI. Герасимова Техред А. Камышникова

Корректор А. Галахова

Заказ 1550/6 Изд. № 329 Тираж 548 Подписное

НПО поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, Я окиси стронция и 10 г окиси алюминия (активность про Брокману 1 — 2). К суспензии прикапывают 9,3 г метилмезилата, растворенного в 80 мл диоксана, в течение

1 ч в присутствии инертного газа и перемешивании при комнатной температуре.

После добавки метилирующего агента реакционную смесь перемешивают еще 5 ч, затем смешивают с 160 мл хлороформа, отфильтровывают осадок, промывают

100 мл хлороформа, фильтрат смешивают с

40 мл пиридина и упаривают в вакууме до маслообразного остатка. Остаток разбавляют 300 мл хлороформа и 4 раза порциями по 40 мл встряхивают с дистиллированной водой. Объединенные хлороформенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, затем упаривают в вакууме до сухого остатка и из него через колонку с кизельгелем элюируют Р-метилдигоксин смесью хлороформ — этанол (93: 7). После перекристаллизации из этилацетата, насыщенного водой, выход ф-метилдигоксина составляет 6,7 г; т. пл. 225 — 229 С. ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного Р-метилдигоксина.

Пример 2. 10 r дигоксина растворяют в 80 мл диметилформамида, смешивают с 40 мл диоксана, 3,5 r гидроокиси стронция и 10 г окиси алюминия (активность по Брокману 1 — 2). В токе инертного газа и перемешивании при комнатной температуре в суспензию прикапывают в течение 60 мин раствор 12 r метилтозилата в

40 мл диоксана. После 12 ч перемешивания дальнейшая обработка реакционной смеси аналогична описанной в примере 1. Сырой продукт монометилирования очищают хроматографией на колонне. Адсорбент SiO>, элюирующая жидкость смесь метиленхлорид — метанол (95: 5) . Упаренные, высушенные фракции Р-метилдигоксина перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид — четыреххлористый углерод (1: 8). Выход Р-метилдигоксина составляет 6,5 r; т. пл. 225 — 229 С.

ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного Р-метилдигоксина.

Пример 3. 60 r дигоксина растворяют в смеси 480 мл сухого диметилформамида и 240 мл дйоксана, смешивают с 19,8 г гидроокиси стронция и 36 г окиси алюминия (активность по Брокману 1 — 2) и прикапывают в течение 2 ч 45 мл свежеперегнанного диметилсульфата, растворенного в

4.

240 мл диоксана, перемешивания при комнатной температуре в токе инертного газа.

Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч в инертной атмосфере, затем смешивают с

1200 мл хлороформа, осадок отсасывают и промывают 600 мл хлороформа. Фильтрат смешивают с 270 мл пиридина и упаривают в вакууме до вязкого маслообразного остатка. Этот остаток растворяют в 1,8 л хлороформа и встряхивают 4 раза водой порциями по 240 мл. Объединенные хлороформенные вытяжки сушат и упаривают в вакууме досуха. Р-Метилдигоксин вымывают из продукта реакции на колонке, наполненной Si02 смесью метиленхлорид — метанол (95: 5). Фракции упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон — петролейный эфир (97:

: 3). Выход Р-метилдигоксина составляет

40 г; т. пл. 226 — 229 С.

ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного Р-метилдигоксина.

1. Способ получения Р-метилдигоксйна селективным монометилированием дигоксина в среде диметилформамида в присутствии окиси алюминия и инертного растворителя с последующей хроматографией на силикагеле полученного продукта, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью. увеличения выхода целевого продукта, в качестве метилирующего агента используют метиловые эфиры органических сульфокислот и процесс проводят в атмосфере инертного газа в присутствии гидроокиси стронция.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве метиловых эфиров органических сульфокислот используют метиловый эфир п-толуолсульфокислоты или метиловый эфир метансульфокислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют диоксан.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве элюентов для хроматографии используют смесь хлорированного углеводорода и низшего алканола.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 1643665, кл. 12о 25/01, опублик. 1971.

2. Патент Нидерландов № 133358, кл.

А 61К 27/14, опублик. 1971.