Способ получения лекарственного препарата пролонгированного действия

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.03.74 (21) 2015169/28-13 (23) Приоритет — (32) 28.03,73 (31) 14920/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.05.79. Бюллетень № 20 (45) Дата опубликования описания 30.05.79 (51) М, Клз

А 61К 9/00

Государственный комитет ло делам изобретений и открытий (53) УДК 615.45:

:615.412.5 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Арне Мартинус Педерсен (Дания) Иностранная фирма

«А/С Альфред Бензон» (Дания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО

ПРЕПАРАТА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности.

Известен способ получения лекарственного препарата пролонгированного действия путем смешения веществ, гранулирования и покрытия пленкообразующими полимерами, нерастворимыми в желудочно-кишечных соках (1).

Однако растворимость препаратов, получаемых известным способом, зависит от рН растворительной среды, что создает большие трудности в достижении постоянной скорости их высвобождения в отделах желудочно-кишечного тракта.

Целью изобретения является выделение действующих веществ с постоянной скоростью независимо от различных величин рН в отделах желудочно-кишечного тракта.

Эта цель достигается тем, что смешивают действующее вещество в нейтральной, кислой или основной форме с буфером, преимущественно первичными солями фосфорной кислоты, или смесью буферов, преимущественно солями фосфорной или фталевой кислот, при рН 1 — 7.

Буфер или смесь буферов выбирают с учетом стабильности и растворимости других компонентов препарата, чтобы величи2 на рН в системе, содержащей буфер, составляла от 1 до 7,8, предпочтительно от 4 до 6.

Количество буфера должно быть достаточным для обеспечения буферного действия в течение времени, необходимого для высвобождения активного вещества таблеток. Относительное содержание буфера и лекарства зависит от скорости их диффузии

1р через покровный материал.

Диаметр гранул действующего вещества может быть от 0,1 до 5 мм, предпочтительно от 0,5 до 1 мм.

К действующему веществу, приготовлен15 ному в виде гранул, добавляют буфер или смесь буферов, выбираемых в зависимости от типа действующего вещества таким образом, чтобы обеспечить величину рН, необходимую для растворения действующего вещсства в жидкой среде организма, проникающей через покровный слой таблеток.

Препарат, полученный предлагаемым способом, действует следующим образом.

Жидкая среда пищеварительного тракта, например желудочный и кишечный соки, проникает через покровный слой, действующий как диффузионная мембрана. жидкая среда, пройдя через покровный слой внутрь

665778

А Б

40,0 10,0

38,0 17,0

20,0 20,0

2,0 3,0

20,0

Таблица 1

Количество лекарства (вес. g), высвобожденное за время, ч рН

Состав

36,0

I0,0

1,5

17,0

88,0

l3,5

1,5

3,5

24,5

7,0

45,5

15

22,0

3,5

8,0

7,2

77,0

11,0

6,5

4,0

22,0

7,2

45,0

В Г

65 65

18 15

14 7

3 3

Хлористый пропоксибензол

Сахароза

Тальк

Оксипропиловая целлюлоза

Мононатр и йортофосф ат имеет следующий

Покровный материал остав, вес, ч.; таблеток, растворяет буфер и достигает соответствующей величины рН, необходимой для растворения и ионизации лекарства, с получением раствора, в котором жидкость и твердое вещество находятся в равновесии.

Вследствие разницы в концентрации на внутренней и наружной сторонах мембраны полученный раствор диффундирует в окружающую жидкую среду организма, которая обеспечивает далее медленное равномерное высвобождение лекарства независимо от величины рН этой среды.

Лекарства, которые используют в препаратах, могут быть кислотного, основного или нейтрального типа в растворе. В качестве лекарств кислотного типа используют валериановую кислоту, аскорбиновую кислоту, 1- (М-трифторметилфенил) -2- (N-этиламино) -пропан, HCl, барбитуровые кислоты.

Лекарствами основного типа являются эфедрин, атропин, пиродоксин и кодеин, а лекарствами, образующими нейтральные растворы, являются резерпин и теофиллин.

Буферы должны быть физиологически приемлемыми. К ним могут относиться, например, первичные, вторичные и третичные соли фосфорной кислоты или соли фталевой кислоты, лимонной, винной кислоты или соли аминокислот, например глицин, а также смеси этих буферных солей.

В качестве материала для покрытия можно использовать глазури для драже на полимерной основе, например на основе проИз табл. 1 видно, что высвобождение лекарства состава Б происходит пропорционально времени и независимо от рН.

Пример 2. Используют составы В и Г с буфером и без него, содержащие, вес. ч.: изводных целлюлозы или полимеров акрилозой кислоты.

Пример 1. Используют покровную композицию, состоящую из следующих компо5 нентов, вес. ч.:

Полимер акриловой кислоты 50,000

)красящее вещество 0,667

Тальк 0,833

10 Ацетилтрибутилцитрат 0,740

Изопропиловый спирт До 100

Этой композицией покрывают два состава действующего вещества А и Б с буфе15 ром и без него следующего состава, вес. ч.:

1- (.и- Трифторметплфенил) -2- (Nэтиламино)-пропаí, HCI

20 Сахароза

Микрокристаллическая целлюлоза

Оксипропиловая целлюлоза

Мононатрийортофосфат

Высвобождение лекарства в синтетическом желудочном и кишечном соке с величиной рН от 1,5 до 7,2 соответственно определяют периодически.

Результаты приведены в табл. 1, где указано количество лекарства от общего содержапия препарата, которое высвободилось за установленный период времени.

Этилцеллюлоза 5,0

35 Тальк

1. -. 3,5

Ацетилтрибутилцитрат 0,5

Изопропиловый спирт До 100

40 Высвобождение лекарства в синтетическом желудочном соке и кишечном соке при рН 1,5, 4,5 и 7,2 определяют после 1,4 и 7 ч.

Результаты приводятся в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что в составе Г с бу45 фером высвобождение лекарства также проходит независимо от рН.

Предлагаемый способ обеспечивает получение лекарственного препарата пролонгированного действия с соответствующей, по

665778

Формула изобретения

Таблица 2

Количество лекарства (вес. у,), высвобожденное за время, ч рН

Состав

86,5

86,2

71,2

93,8

89,5

83,5

62,6

65,2

48,2

1,5

4,5

7,2

В

В

1,5

4,5

7,2

29,2

29,0

27,8

68,4 68,1

69,1

80,5

79,4

80,5

Г

Г

Составитель С. Малютина

Редактор Н. Хубларова

Техред А. Камышиикова Корректор Л. Орлова

Заказ 1132/20 Изд. № 356 Тираж 680 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 существу постоянной и независимой от рН скоростью высвобождения активного компонента за период действия.

Способ получения лекарственного препарата пролонгированного действия путем

5 смешения веществ, гранулирования и покрытия пленкообразующими полимерами, нерастворимыми в желудочно-кишечных соках, отличающийся тем, что, с целью выделения действу|ощих веществ с постоян10 пой скоростью незагпсимо от различных величин рН в отделах желудочно-кишечного тракта, смешивают действующее вещество в нейтральной, кислой или основной форме с буфером, преимущественно, первичными

15 солями фосфорной кислоты, или смесью буферов, преимущественно солями фосфорной или фталевой кислот, при рН 1 — 7.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Патент Дании Ко 117656, кл. 39h 9/02, опублик. 1971.