Способ получения эпимерных производных простановой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) дополнительный к патенту

Сеюз Сееетсиик

Сециалистичесиик

Респубпии

«1>662007 (51) М. Кл, С 07 С 177/00 (22) Заявлено 10.05.72 (21) 1787999 23-04

11 ° 05.71; (23) приоритет — (32) 05.01.72 (1t). 14139; 396 (38) Великобритания

Опубликовано 0505.79. Бюллетень,% 17

Лата опубликования описания 050579

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.514. ..71.07 (088.8) Иностранцы

Джин Вовлер и Невил Стэнтон Кросли (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПИМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАНОВОЛ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ((Ha)> СООИ

Изобретение относится к способу получения новых эпимерных производных простановой кислоты, аналогичных природным простагландинам F2 и. Е, обладающих широким спектром фармакологических свойств.

Новые эпимерные производные простановой кислоты получают, используя известный метод щелочного гидролиза f1) .

Целью изобретения является расширение класса соединений, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получения эпимерных производных простановой кислоты общей формулы

3 3>

Н4 Л-СН(ОН )-Х- Y- К, или их солей, где Rg — карбохсигруп- па R — окси- или С -C4-алканоил2 оксигруппа R g — водород H>H R 2 и н 3 25 вместе образуют оксогруппу; А — этилен или транс-винилен; Х вЂ” C -СЗ-алкилен, который может быть замЕщен одним или двумя С -C -алкилами; У— ( кислород или сера, сульфинил (SO) или С.(-С4-алкилиминогруппа; Н4 — hypфурил нли фенил, нафтил или бензил, незамещенный или замещенный галоидами, оксигруппой,.алкилами, алкенилами, галоидалкилами, алкокси- илн диалкиламиногруппами, алкилы которых содержат 1-3 углеродных атома, причем указанные соединения могут содер- жать в качестве заместителя С -С4-алкил у углеродного атома в положении 2, заключается в том, что соеди нение общей формулы

М А — СН-Х- т R< Ь или его смешанный ангидрид с.уксусной. кислотой, где A Х,У,R2,В и R4 имеют вышеприведенные значения; Rg и Вб— тетрагидропиранил-2-окси- нли С -С -ацилоксигруппа, подвергают щелочному или кислотному гидролизу предпочтительно в среде раствора карбоната калия в .метаноле или водной уксусной кислоты, при отношении уксусная кис-. лота:вода = 2:1 и нагревании до

47-50 С °

662007 полученные эпимеры разделяют и выделяют обычными методами в виде свободных кислот или в виде солей.

Пример 1. Раствор 120 мг

9- с -окси-16-фенокси-11- сА,, 15-бис- (тетрагидропиранил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис-13-транс-проста- 8 диеновой кислоты в 1,5 мл смеси уксусной кислоты (УК) с водой (2:1) перемешивают 4 ч при 50 С, растворители отгоняют, остаток растворяют в 2 мл разбавленного водного раствора би- 10 карбоната натрия, экстрагируют 3х2 мл этилацетата (ЭА) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют .

2 н.щавелевой кислотой до рН 3-4 и экстрагируют 4 х 5 мл ЭА. Экстракты 15 промывают смесью насыщенного раствора хлорида натрия и воды (1г1) и сушат. После отгонки ЭА остаток сос-! тоит иэ смеси С -эпимеров 9о(, — 11сФ., R5

15-триокси-16 -фенокси-17,18,19,20- 20

-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты. Методом тонкослойной хРоматографии (ТСХ) на пластинах из силикагеля (Мерк) в системе бензол: диоксан:УХ (20:10:1) эпимеры раэделя- 28 ют. (R 0,3 и 0,4). Проявление пятен флуоресценцией либо опрыскиванием раствором церий-аммоний-нитрата в серной кислоте.

ЯМР-спектр (дейтерированный ацетон) каждого изомера, d":

5,6-6,1 (широкий мультиплет, 5 ароматических протонов), 4,2-4,8 (широкие мультиплеты, 4 олефиновых протона), 2,9-3,8 (широкие мультиплеты, ЗН, 35

Н-С-О, и 4 обменных. протона).

Исходный бис-тетрагидропираниловый эфир получают следующим образом.

B раствор 10,5 r диметилметилфосфоната в сухом тетрагидрофуране 40 (ТГФ) при -78 С в атмосфере азота вносят 69 мп 1,2 М раствора н-бутиллития в гексане. Через 10 мин прикапывают раствор 4,1 г фенипацетилхлорида в 20 мл сУхого ТГФ и перемеши- 45 вают 4 ч при -78 С. Нейтрализуют УК и растворители отгоняют под вакуумом.

Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, отделяют органическую фазу и промывают раствором хлорида натрия. Раствор сушат, растворители отгоняют, остаток дистиллируют в -шариковом дистилляционном аппарате при 160ОC/0,1 мм (указана температура бани) и получают диметиловый эфир 2-оксо-3-феноксипропилфос,ъ фоновой кислоты.

Раствор 1,01 г диметилового эфира 2-оксо-3-феноксипропилфосфоновой кислоты в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтайа при -78 С обрабатывают о

2,75 мл 1,2 М раствора н-бутиллития в гексане, перемешивают 15 мин, при1 ливают раствор 1,95 r 4 f5-формил-2,3,3aLP,бсЦЗ-тетрагидро-2-оксо-5 с4.» (п-фенилбензоилокси)-циклопентено-(b)-фурана в 10 мя 1,2-диметоксиэтана и через 1 ч нейтрализуют ледяной УК и все растворители отгоняют под вакуумом при температуре ниже

35 С. Остаток после упаривания хроматографируют на флоризиле, исполь,зуя растворы ЭА в хлористом метилене (ХМ) в качестве элюента, и получают ненасыщенный кетон в виде белого твердого вещества, R 0,6 в системе ЭА-бензол (1:1).

В раствор 500 мг ненасыщенного кетона в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при О С приливают 1,5 мл 0,5 М ,раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане, перемешивают 30 мин при« комнатной температуре, добавляют насыщенный раствор кислого тартрата натрия до прекращения газовыделения (вспенивания), приливают 100 мл ЭА, отделяют органическую фазу, промывают смесью насыщенного раствора хлорида натрия и воды (1:1) и сушат.

Растворители отгоняют и получают смесь эпимеров ненасыщенного спирта, и 0,3 в системе ЭА-бензол (1:1).

500 мг смеси эпимеров ненасыщенного спирта энергично перемешивают 2 ч с 140 мг тонкого порошка безводного поташа в 10 мл метанола. Приливают

2,1 мл 1 н.соляной кислоты, затем

50 мл ЭА. Отделяют органическую фазу, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, растворители отгоняют. Остаток хроматографируют на 20 г флориэила элюируют эфиром для удаления побочных продуктов и затем ЭА для получения смеси С-15-эпимеров диола, R 0,2.

B раствор 316 мг эпимерных диолов в 3 мл ХМ в атмосфере азота вносят последовательно 1,2 мл бидистиллированного 2,3- дигидрофурана и 0,1 мл

1%-ного раствора безводной п-толуолсульфокислоты в ТГФ.

Через 10 мин прибавляют 3 капли пиридина, затем 50 мл ЭА. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат. Отгоняют растворитель и получают смесь эпимерных бис-тетрагидропираниловых эфиров в виде прозрачного масла, R 0,6 (ЭА).

В раствор 20 мл эпимерных бис-тетрагидропираниловых эфиров в 10 мп суxoro толуола в атмосфере азота при

-78ОC вносят 1 мл раствора (2,2 ммоль/мл) диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Через 15 мин реакцию быстро прекращают прикапыванием 3 мл метанола и еще через 15 мин при комнатной температуре вносят

25 мл смеси, насыщенного раствора хлорида натрия и воды (1:1), экстрагируют 3 х 50 мл ЭА, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, растворители отгоняют, получают смесь эпимеров 2,3,3df5,6dg

-тетрагидро-2-окси-4 Р-(4-фенокси662007 т а 6 л м .ц а 1 .

c6НВ

БП 678 ° 3610 674 3625 178-185/0,05, 155 154

СН СН

Снй

ИЦ 678 .

БП 677.,3540 677 ° 3545 175/0,2

СН СН сн(сн3) СН СН

МП 692

Смесь 691, 3660 691 3703 130/0 1

С8 Нэ

С Н

c(cH9)2 (сн ) 120 122

СН=СН

БН 706,3921 706,3938 166-168/О,) 99-101

185-187

132«135

706

СвHÝCllЕ

2-Нафтил

Смесь. 692, 3753 692 > 3781 170/О, 1

СН2

СН СН

СН СН

БП .723,3744 728,3781 .пл.

85 86С

Снз

4-СЕСОН

БП

СН=СН

МП 712

713

4-СЕСен

БП»»

132 135 сне сне сн з

714

697,2297 607, 3000. 180/02

3-Ceq Н

СН-"Сн

СМ БН

МП

2-сЕ а Нф

129 132 .

712, 3235 712 g 2325 174-178/О р 1

БП

СН СМ

712

МП

-3-(тетрагидропиранил-2-окси)-I-транс-бутенил)-5ст.-(тетрагидропиранил-2-окси) -циклопентено- tb)-фурана, R 0,4 в системе ЭА-бензол (1:I).

Под вакуумом нагревают в течение

1 ч при 100 С 1,11 г тонкоиэмельченного (4-карбоксибутил)-трифенилфосФоний-бромида, в атмосфере азота растворяют его в 5 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и охлаждают до комнатной температуры. В полученный раствор прикапывают 2,35 мл 2М ра створа метансульфинилметилнатрия в

ДМСО, затем раствор 400 мг смеси эпимеров циклопентвн-.(b)-фуран-бис-тетрагидропиранилового эфира в смеси 10 мл ДМСО и 2 мя бензола. Раствор перемешивают 3 ч, растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40сС. Остаток взбалтывают с 10 мл воды и IO мл ЭА, отделяют водную Фазу, экстрагируют 2 х 10 мл

ЭА, экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н.щавелевой кислотой до рН 3-4 и экстрагируют . 5 х 10 мл смеси из равных объемов эфира и петролейного эфира (т.кип. 40-60©C). Отделяют органическую фазу, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат. Отгоняют растворители и получают 9с(;окси-16-фенокси-11К, 15-бис-(тетрагидропиранил)2-окси-l7,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновую кислоту в

5 виде прозрачного масла, R 0,5 (ЭА).

П р и м -е р 2. АналогХчно примеру 1 при использовании соответствующего фосфоната получают соединения формулы I (В,(= СООН, В = ОЧ,.В Н, 1p Y = О), перечисленные в табл.1.

Полученные вещества идентифицируют с помощью ЯИР-спектроскопии, ТСХ нли масс-спектрометрии молекулярного иона М.+ либо иона М -СН триметилсилилпроиэводного, которое получают добавлением к анализируемому веществу бис-триметилсилилтрифторацетамида, содержащего It трнметилхлорсилана (регисил), и выдерживают

1 ч. При ТСХ продукт разделяют на более полярный (БП) и менее полярный (МП) эпимеры..

В табл.1 приведены также характеристики фосфоната и промежуточного ненасыщенного кетона.

697, 2948 697 3001 170-173/01

714, 3399 714, 3391 170-173/01

В

Продолжение табл

662007

2, 4-C6$6Н9

БП 731 2599 731,2609

136-. 138

СН СН СН2

Сн СН СН

Смесь 741,2485 741,2497

4-Втс Н

162

СН=СН СНя

БП 696,3468 696,3529

4-гс н4

ИП 696

Смесь 692,3738 692,3781 164/0,05

4-Толил

149

СН СН

СН СН

СН2

140-141

3-% олил

БП 692,3752 692,3781 180/О ° 5

ИП 692

Смесь 734,4213 734,4251

%%«

БП 746, 3467 746 у 3499, 6.

М)1%%%%

СН, 4«трет-C48 CH

Э-С ЭС6 Н4

СН.СН Сн

СН СН СН2

115-117

4-ОСН н

БП 708,3717 708 3731МП 708

БП 708,3710 708 3731

СНХ

СН СН.2"ОСН C Н НH= = СCН H СН .

MP 708

БП 754

754,3938

4-Бифенилил

CH=CH

ИП 754

Масс-спектрометрия для М -СН

%М

Продукты синтеэярованы иэ БП и МП промежуточных енолов. + к 0,45 после двух проявленнй при TCX (5% УК в ЭА) ° и 0,5 после двум проявлений при TCX (5% УК в ЭА).

«. "Ъ+Т.пл. 63-64 С ° !

При получении соединения формулы «504 (и-фенилбензоилокси) -циклопенте.. которого A — CHgCHg Н4 4 С Се Н4 HO (b) фУРан t Rg 0 4

Х -СН, промежуточный ненасыщенный ле). кетон восстанавливают до насыщенного . П р H M e р 3 Повторяю кетона следующим образом., 1, используя соответствующий фосфо360 мг БП эпимера (иэ эпимеров нат или эквивалентный фосфоран при С8 бутенильной боковой цепи) 4)э- В СН -CO-СН P (С Н )., и получают

-(4-п-хлорфенокси-3-оксибутенил-1) — соедйнения формулы

-2f3,Зсмк,бсЦЗ-тетрагидро-2-оксо-5 d†.(p-фенилбенэоилокси)-циклопентено- 50 . -()"фурана растворяют в 25 мл этаноНО ла и-приливают к бориду никеля, предварительно полученному из 620 мг ацег о ата никеля и боргидрида натрия

I мл 1М раствора) . Смесь обрабаты- 55 Ц0 Сн(оы)-СИ;О-М, ) вают водородом в течение 3 ч фильтl руют, фильтрат упаривают досуха и получают 4 Ъ-(4-и-хлорфенокси-3-оксибутил)-2,З,ЗЫД,бс(в-тетрагидро-2-оксоСООН уйаэанные в табл.2.

662007

Таблица 2 на, или

БП 691,3994 691,3940

145-150

ИП

БП

4-CCC Н в 4

БП 728,2977 728,3006

135-138

4-Сес

3 Сасбн4

БП

МП

696

696,3510

2-РС8Я4

746,2791

БП

746,2844 О, 3 (50% ЭА 150-152 в хлороформе) 3, 4-СВ С Н З

МП 746

БП 746,2799 746,2844 0,23 (50% ЭА 187-190 в хлороформе) 2;5-СО С Н

Г1П

746

2-Толил

БП

692

БП 2, 3 -Ксилил

706, МП

140-142

3,5-Ксилил

706,3922 706,3935

БП

706

МП

113-115

726

726

2-СВ-4-СИ С Н

Э е Э

БП

726

МП

БП 721,4020 721,4047

3 (СН ) ИС6Ч

188-195

721

ИП

БП 728, 3880

1-Нафтил

МП 728

4-Хлор-1-нафтил БП . 762,3356 762,3388 0,4 (10% ме- 0,8 (50% ЭА танола в ЭА) в толуоле) МП 762

БП 742,3946 742,3937 т.пл. 85- 185-187

86 С

2-Нафтил

Г1П 742

БП

МП

691

725,3302 725,3313 150/0,05 0,5 .(50% ЭА в толуоле) 696,3496 696,3531 0,2 (40% ЭА 138-139 в ХИ) 696,3531 0,4 (5% УК 144 в ЭА) 692,3813 692,3781 154-160/0,05 165-167

706, 3971 706, 3935 180/О, 15 166-168

728, 3781 О, 3 (50% ЭА 185-187 в ХМ) 662007

Продолжение табл. л ° на, или

742,3902 742,3937 T.пл. 71- 153

72ОС б-Метил-2-нафтил

ЬП

МП

742 б-Метокси-2-нафтил

758, 3910 758, 3837 . T.пл. 58- 195

590(МП 758

3-CeceH . БП 726, 3346 726, 3391 180/0,2

0,6 (50% ЭА в толуоле) 726

731,2644 731,2609 175/0,03

153-155

БП

ИП 731 +"""

БП 746,2844 746,2844 Т. пл. 8990 С

2,6+СЕ С Н

140-142

746,2829 746,2844 T.ïë. 80- 13&-139

82 С

746

ЕЛП

3,5-СЕ СдН

БП

МП 746

726;3397 726,3391

4-CC-СН С Н.

1 4 3

БП

МП 726

708,3745 708,3730 0,4 (503 ЭА 129-130 в ХМ) 3-ОСН Cg H g

МП 708

Смесь, 762, 3402 762, 3391 Т.пл. 61-" 195.

62 С

1")(лор-2-.

-нафтил

9,б;8-1етрагидро-2-нафтил

БП R 0,25 (ЗЪ УК в ЭА)

МП R 0,30 (ЗЪ УК в ЭА)

Л )à — -(Сн ) Н- °

Ь

+л синтезируют из фосфоранов, а не из фосфонатов.

at+% Х (СН3) 2

+ Масс-спектрометрия для M -СН

Ф%ал +2-меФилзамещенная простановая кислота.

МИИ " HMP-спектр, dг :6,8 (1H, ароматический), 6,6 (2Н, ароматический), 5,4 (2Н, олефиновый и 5,7 (2Н, олефиновый).

662007

600Н

Cn(On) X-0-S<

it0

Таблица 3

МИР-спектр (ароматические протоны)., д

4 найде но. эычисл евс 6,98-7,26 (5H, ароматический), 5 48 . (20, цнс олефииовый),5,78 (2Н, транс-олеФиноввый), 3,5-4,5 (5Н, СНО и СООН) 0.2 (ацетонциклогексан-ЭА, l<2s2) снй

Получение фосфорана, который можно использовать вместо фосфоната при синтезе патентуемых производных циклопентана, можно показать на примере получения (3-(3-диметиламинофенокси)-ацетонилиден)-трифенилфосфорана.

B раствор 685 мг 3-диметиламинофенола в 20 мл диметоксиэтана при

-70 С в атмосфере азота вносят

3,85 мл 1,3 М раствора н-бутиллития в гексане. Раствор оставляют нагреться до комнатной температуры, приливают раствор 2,22 r 3-йодацетонилидентрифенилфосфорана в 100 мл бензола и кипятят 2 ч. Разбавляют 100 мл толуола, промывают 2 х 50 мл воды, сушат, растворители отгоняют, остаток растирают с эфиром и получают (3-(3-диметиламинофенокси) -ацетонилиден)-трифенилфосфоран, т.пл. 110115сС.

Подобным образом получают аналогичные N-метиланилино-(смола) и 4-хлорфенилтиофосфоран (т.пл. 159165 С)..

Пример 4. Раствор 73 мг смешанного ангидрида УК и БП С эпимера 9с(.-ацетокси-lб-(4-хлорфенокси)—

-llal, 16-бис-(тетрагидропиранил-2-окси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты в

3 мл смеси УК и воды (2:1) перемешивают 4 ч в атмосфере азота при 47сС.

Растворители отгоняют, остаток раст воряют в 2 мл разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 3 х 2 мл ЭА. Экстракты отбрасывают, водный раствор подкисляют

2 н.щавелевой кислотой до рН 3-4 и экстрагируют 4 х 5 мл ЭА. Экстракты промывают смесью насыщенного раствора хлорида натрия и воды (1:1) и сушат. После отгонки ЭА остаток очищают методом ТСХ в системе 3% УК в ЭА и получают БП С„ -эпимер 9d.-ацетокси-16-(4-хлорфенокси)-lloL, 15-диокси-17,18,19,20-тетранор-5-цид-13-транс-простадиеновой кислоты, И 682,2942 (вычислено 682,2944).

Исходный бис-тетрагидропираниловый эфир получают следующим образом.

Раствор 70 мг БП C ýïèìåðà 9d-, -окси-lб-(4-хлорфенокси)-11с(, 15-бис-(тетоагидропиоанил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис- 13-транс-простадиеновой кислоты в 0,15 мл смеси пиридина и уксусного ангидрида (241) выдерживают 16 ч при комнатной температуре. Отгоняют летучие вещества,,приливают .10 мл циклогексана, кипятят и отгоняют, повторяя эту операцию

5 трижды, и получают смешанный ангидрид уксусной кислоты и 9d.-ацетокси-16-(4-хлорфенокси)-11с(,, 15-бисвЂ(тетрагидропиранил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис-13-транс-прос10 тадиеновой кислоты в виде желтого масла.

-1

ИК-спектр (хлороформ), см

1720, 1810.

Пример 5. Повторяют пример

1, используя соответствующий фосфонат, и получают:

9 11сС, 15-триокси-16-(4-оксифенокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-проста иеновую кислоту, - R @ 0,2 и 0,3 (3% УК в ЭА); д: 6,82 (4Н, ароматический), 5, 3-5,7 (4Н, олефиновый), 3,98-5,1 (1OH, СН О— и обменные протоны); фосфонат, В

0,2 (10% метанола в ЭА); енон, т.пл.

135-140 С

1Ь-фурфурил-АХ, 11с6, 15- триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиановую кислоту, R 0,5 (ЗЪ УК в ЭА) 8: 7,5 (1Н) и б, 3 (2Н, протоны фурила), 5,3. †.5,6 (4Н, олефи30 новый)у фосфонат, т.кип. 200ОС/0,2 мм; енон, т.пл. 92-93 С, 16-(2-аллилфенокси)-9 (, lid„ 15-триокси-l7,18,19,20-тетранор-5-цис— 13-транс-простадиеновую кислоту, И+ 718, 3892 (вычислено 718, 3938); фосфонат, R 0,32 (ЭА); энон, т.пл.

110-112 C.

Пример б. Как в примере l, используя производное 9-оксопростановой кислоты вместо производного 9g-оксипростановой кислоты, получают соединения формулы

50 перечисленные в табл.З, в виде смеси эпимеров °

662007

Нрс лс>и ение табл. 3

I ар ны

CH(CH ) 0,4 (3% УК в

S (сн,) 0,3 (3% УК в ЭА)

СН2 0 4 (3% УК s ЭА) CgH

589,3267 589,3255

2-Нафтил сн2

0 3 (3% УК s ЭА) 7,7" 7,8 (ЗН),. 7,17,5 (4Н) 609-2633 609,2709

0,4 (3% УК в ЭА)

СН2 сн 2

7, 15 (1Н), 6,9 (ЗН) 2

0,5 (ЗЪ УК в ЭА)

0,5 (3% YK в ЭА) 7,28 (2Н), 7,19 (2Н), 2 метила при 1,25 и 1,30 (6Н) СН2

4-Ct C6H4

C (CH3)y

509,1413

509,1417

0,3 (3% УК в ЭА) 6,91 (2Н), 7,08 (2Н) CHg

0,3 (2% УК s ЭА) 7,25 (1H), 6,65 (ÇH) 0,4 (5% УК в ЭА) 7 05 (4Н) О>4 (0,25% УК 7,12, 7,3 (1Н), в ЭА) 7, 41 (1Н) 2,4-С69С. Н9

2,5-СЙ СНН5 СН О, 34 (3% YK е ЭА) 7фЗ, (1Н), 7,15 (1Н), 6,9 (1Н) 31 5-СЕ% Сб Н СН

6,9 (ЗН) 0;34 (3% УК в

ЭА) Снz 0 02 (циклогек- 6 7 (2Н) сав-ЭА-ацетон ме ил при 2 28

2:2:1) 4-Толил

СЯХ 0,5 (3% УК в ЭА) 7,05 (1Н), 6,73 (ЗН), метил при 2,28

3 толин

О,SS (3% УК ВЭА1

569, И84 589, 3254

2-Толил сн

3,5-Ксилил снд

0,2(циклогек- 6,,5, (ЗН) метил при сан-ацетон- 2,28 (6Н)

3А, 4:2 1) 015 (5% УК в ЭА) 7,2 (1Н), б 85 (2H), метил при 2, 3

4-СВ, 3-СН С НЪСН

2-CR,4-СН,С,НЪСН2 0,4 <циК ге - 7,18 (1Н), 8,80 (гН) сан-3А, ацетон, метил при 2,2

4:2:1) 3-СРЪСбЧ4 ГН 0,5 (5% УК в ЭА) 7,5 (1Н), 7,25 (ÇH)

С Я

1-Нафтил

4-СКС Н

4-СО С Н з-сес н;

2-CLC6H

4-Br C6H+

4-РС6 Н, З-РС,Н+

2-РС6Н 4

СН

СН2

0,5 (3% УК в ЭА)

0,3 (ЗЪ УК в 3A) 8,3-8,5 (1Н) ф 7p7-.

7,9 (1Н), 7,2-7,5 (4Н), 6,8-7,08 (1Н) 17

662007

Продолжение табл. 3

Р-спектр ( ские прото

4 -.ocH

2 ОСН Сьн с((2

О,б. (ЗЪ УК в ЭА) 0,65 и 0,7 (3%

УК в 3A) 4-Хлор-1-нафтил

Ctt 0,4 (ЗЪ УК в 3A) 8 4 (!Н), 8,15 (1Н), 7,6 (ЗН), 7,0& (1Н) +t>tt эпимер.

«» у!ли метилового эфира; 9-мвтоксима > 11 > 5-ди- (триметилсилил) производного. ! (++ 1)ля метилового эфира, 0-»>етоксима. (СМ, }з C (уOл

)4 яз

А- 1н-и -м, я

Формула изобретения

А-СН(0Н) Х У 24

Исходные производные 9-оксопростановой кислоты можно получить окислением соответствующего

9 -оксипроизводного. Например, в раствор 270 мг 9с(-.окси-16-фенокси-11о(., 15-бис-(тетрагидропиранил-2-окси)-17,18,19;20-тетранор-5-цис-13-транс- простадиеновой кислоты в

5 мп ацетона при -10 С вносят

0,163 му(реактива Джонса (хромовая кислота-в ацетоне). Через 15 мин добавляуот 1 каплю изопропанола, затем

20 мп ЭА. Раствор промывают смесью насъущенного раствора хлорида натрия и воды (1:1) и сушат. Растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и петролейного эфира (т.кип. 40-.60 С) (1:1) и получают целевой 9-оксо-бис-(тетрагидро- пираниловый) эфир — 9-оксо-16-фенокси-11с(., 15-бис-(тетрагидропиранил-2-окси) -17,18,19,20-тетранор-5- цис-13-транс-npocTàäèåíîâóþ кислоту, 0,2 (50% 3A s толуоле).

1. Способ получйния эпимерных производных простановой кислоты общей формулы или их солей, где R4 — карбоксигрупх

-."-па R — окси- или С -С -алканоилоксигруппа; R9 — водород или R< и R вместе образуют оксогруппу; A — этилен или транс- вннилен; Х вЂ” С(-С -алкилен, который может быть замешен одним илн двумя С„-С.-алкилами; У вЂ” кислород или сера, 20 сульфинил (SO) или С -C -алкилимино4 группа; R4 — фурфурил или фенил, нафтил или бензил, незамещенный или замещенный галоидами, оксигруппой, алкилами, алкенилами, галоидалкилами, 5 алкоксн- или диалкиламиногруппами, алкилы которых содержат 1-3 углеродные атома, причем указанные соединения могут содержать в качестве заместителя С4 -С4-.алкил У Углеродного атома в .положении 2, о т л и ч а юшийся тем, что осуществляют гидролиз с@едйнения общей формулы

40 илиеего смешанного ангидрида с уксусной кислотой, где A,Õ,Ó,R2,R и R4 имеют вышеприведенные значенняу R и

45 6

R †. тетрагидропиранил-2-окси- или

С -С -ацилоксигруппа, и полученные б целевые соединения выделяют в виде отдельных эпимеров или в виде солей.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что гидролиз ведут

;в среде водного или спиртового раствора карбоната щелочного металла— карбоната калия в ьйтаноле.

Приоритет по признакам:

11.05.71 при В.(— карбоксигруппа;

55 R — окси- или С4-С4-алканоилоксигрУппа; R8 — водород или R< и R8 вместе образуют оксогруппу у A — эТилен или транс-винилен; Х- С4- С8-алкилен, который может быть замешен

60 одним или двумя С -C8-алкилами; У— кислороду R6 и Rz — тетрагидропиранил-2-окси- или С<-С -ацилоксигруппау

R4 — незамещенный фенил или нафтил, фенил или нафтил, замещенный галоидом, алкилами и алкокси- или диалкилами- ногруппами.

662007

20

Составитель И.федосеева

Техред С.Мигай Корректор И.Муска

Редактор Т.Шарганова

Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное цНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Fi-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

05.01.72 при у — сера, сульфинил или С -С4-алкилиминогруппа! R4 — фур фурил или фенил, нафтил или бензил, незамеченный или замещенный галоидами, оксигруппой, алкилами, алкенилами, галоидалкилами, алкокси- или диалкиламиногруппами, алкилы которых содержат 1-3 углеродных атома, причем соединения содержат С -С -алкил

4 в качестве заместителя у углеродного атома в положении 2.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5 . 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, М., 1973, с. 223.