Способ получения стабильной в водных растворах формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1- метил-1н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

И ПА? ЕНТУ

Сеез Соаетсних

Социалистических

Республик (6!) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 210275 (21) 2109902/23-04 (23) Приоритет — (32) 22,02,74 (51) М, Кл.

С 07 Р 501/60

//А 61 К 31/545 (31) 444622

Государственный .комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) США (53) У,(1,К 547.869. . 1.07 (088. 8) Опубликовано250479, Бюллетень ¹15

Дата опубликования описания 2504.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джозеф Майкл Инделикато и Джеймс Майкл Грин (США ) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНОИ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ

ФОРМЫ НАТРИЕВОИ СОЛИ 7- (D-2-ФОРМИЛОКСИ-2—

-ФЕНИЛАЦЕТАМИДО) -3- (1-МЕТИЛ-1Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ а н !!

5 / Сн — с — м ! он!! !!

СН-Я-, 14

12) 10

О И о 1! сн-e— - и

I -" ОS и м а

1! !1

1 со(Гна+ сн

I са

I н

Предлагается способ получения новой стабильной в водных растворах формы натриевой соли 7- (D-2-формил- . окси-2-фенилацетамидо) -3- (1-метил-

-1Н-т етраэол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Ее можно использовать в качестве антибиотика.

Известен способ получения 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы ацилированием 7-амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометйл) -3-цефем-4-карбоновой кислоты О-формиатом хлор-: ангидрида D-миндальной кислоты (1) .

Это соединение используют в качестве промежуточного продукта для получения антибиотика цефалоспорина

7-(D-2-окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

СООИ сн, путем удаления формильной группы гидролизом, а соединение формулы

2 выделяют в виде свободной кислоты или ее соли, предпочтительно натриевой. Этот антибиотик обладает высокой активностью против патогенных возбудителей. Однако его трудно получить с высокой чистотой и стабильными свойствами в сухом состоянии, необходимыми для примененйя в фармакологических составах.

Целью изобретения является упрощение процесса получения антибиотиков, обладающих высокой чистотой и стабильными свойствами в сухом состоянии.

Предлагаемый способ заключается в том, что сухую натриевую соль 7-(0-2"формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислоты смешивают с карбонатом щелочного металла или с

659094,трис-(оксиметил)аминометаном (трибуфером) в молярном соотношении 1:0,11:1,2.

В качестве карбоната щелочного металла используют карбонат калия, лития, желательно натрия. Предпочтительным соотношением является 0,275-1,0 моль карбоната или трибуфера на 1 моль натриевой соли 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамйдо)-8-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (О-формильной соли антибиотика) .

Новую стабильную в водных растворах Форму натриевой соли 7-(D-2-формилох си -2-Фен ил ацетамидо ) -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4- 15

-карбоновой кислоты можно непосредственно использовать в качестве антибиотика без перевода в 7-(D-.2-окси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбо- 3) новую кислоту.

О-формильную соль антибиотика получают в кристаллической форме следующим образом. Р- (-) -Ииндальную кислоту нагревают с избытком 98%-ной мура- 25 вьиной кисЛоты для образования гидроксильной группы и получения О-формилминдальной кислоты. О-формилпроизвод- ное затем нагревают с избытком тионилхлорида с образованием D- (— ) -О-формилминдалоилхлорида. О-Формилминдалоилхлорид далее используют для, ацчлирования 7-амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты с получением 7— (D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3

35 — (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Ацилирование проводят вначале солюбилизированием 7-амино-3- (1-метил-1Н - тетра-, зол-5-илтиаметил) -3-цефем-4-карбоно вой кислоты в инертном растворителе, например этилацетате, путем реакции во взвеси с моносилилацетамидом. Затем 7-амино-3-цефемовое ядро в растворе ацилируют при помощи о-формил- 48 миндалоилхлорида при температуре примерно,20-25ОС, а далее реакционную смесь обрабатывают водой с получением 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил- 50 тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

О-Формильную кислоту преобразуют в кристаллическую соль натрия путем реакции с солью натрия органической 55 кислоты в присутствии органического растворителя.

Кристаллическая соль выпадает из раствора ацетона нри охлаждении с затравливанием. Соль фильтруют с последующей необязательной перекриствллизацией и сушат в вакууме при 40 С в течение ночи с получением соли в кристаллической Форме.

Из органических растворителей и солей натрия и органических кислот можно испольэовать в указанном процессе метанол с ацетатом натрия, иэопропанол и ацетон с натрий-2-этнлгексаноатом, диметилформамид и ацетонитрил с натрий-2-этилгексаноатом или сухой ацетон с натрий-2-этилгексаноатом.

Кристаллическую соль натрия после сушки пропускают через сито для получения однородных кристаллических частиц. Затем частицы О-формильной соли антибиотика смешивают с карбонатом щелочного металла или трибуфером в механической мешалке для получения массы 0-фармильной соли антибиотикакарбоната или сухого состава трибуфера.

Затем продукт помещают в стеклянные ампулы или пузырьки с резиновыми пробками. Вес активного ингредиента

1000, 500 и 250 мг. Вес карбоната натрия 54, 30 и 14 мг.

П р и и е р 1. Получение натрий

7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)—

-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил г

-З-цефем-4-.карбоксилата.

К 21, б r 98%-ной муравьиной кислоты добавляют 1,14 кг (7,5 моль) D-(-)—

-миндальной кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при 70 С, перемешивая. Избыток муравьиной кислоты выпаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в б л бензола. Раствор дважды промывают б л воды и сушат над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и промывают 1,5 л бензола, при этом промывные воды добавляют к фильтрату. Осушенный фильтрат подвергают выпариванию в вакууме с получением 0-формиата D-(-)-миндальной кислоты в виде сиропа. Продукт можно кристаллизовать из циклогексана, получая вещество с т.пл.55-58 С.

О-формиат миндальной кислоты, полученный в виде сиропа, как описано раньше, перемешивают 2 ч с 2,9 кг (1,75 л) тионилхлорида при 70ОС. Избыток тионилхлорида удаляют выпариванием и остаточный зеленый раствор подвергают вакуумной перегонке. Продукт, О-формилминдалоилхлорид, перегоняют при 127-130 С/15 мм рт.ст. или 1081121/7 мм рт.ст., fd,)g — 175О.

Найдено,Ъ: С 54,17; Н 3,48;

CE 17,95.

С9Й СХО

Вычислено,Ъ: С 54р42 Н 3,55;

CE 17,85.

К 13 л этилацетата добавляют

851,1 г (2,59 моль) 7-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,361 r (l0 37 моль) монотриметилсилилацетамида и смесь перемешивают при 50 С до получения чистого раствора. Раствор охлаждают до 20ОС и 514 г (2,59 моль)

О-формилминдалоилхлорида добавляют c такой скоростью, чтобы температура реакции быпа 20-25ОС (охлаждение .

659094

Формула изобретения

ЦИНИПИ Заказ 1886/59 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент, r.Ужгород, ул.Проектная,4 пьдом). Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температ„ре после завершения добавления миндалоилхлорида. 5 л воды добавляют к реакционной смеси и разбавленную смесь перемешивают 10 мин. Органический слой отделяют и дважды промывают водой. Собранные промывные воды экстрагируют 1,5 л этилацетата и экстракт комбинируют с промытым органическим слоем. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме

При температуре водяной бани 25 C c получением 1,460 r продукта — 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3†(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты — в виде желтой пены.

Продукт растворяют в 5 л ацетона и раствор смешивают с раствором из

430 г (2,59 моль) натрий-2-этилгек-. саноата в 5,4 л ацетона. Раствор после затравки перемешивают на ледяной бане. 1,5 ч. Кристаллический осадок натрий 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) — 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата фильтруют и промывают 5 л ацетона.

Кристаллическую соль сушат в течение ночи в вакууме при 40 С с получением 1,060 г (80%) продукта с т.пл. 182-184 С.

На последней стадии ацетон можно заменить смесью ацетон: изопропанол (1:1) с получением натрий 7-(D-2.-формилокси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н-тетразол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата (85%).

Пример 2. Получение дозы медикамента: карбонат натрия — О-формильная соль ан:.ибиотика.

1 кг сухого натрия 7-(D-2-формил-. окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата пропускают через сито с диаметром отверстия 0,25-0,149 мм и смешивают с 54 r карбоната натрия в механическом смесителе из нержавеющей стали. Смешанный продукт помещают в стерильные пузырьки.

Пример 3. Получение трисвЂ(оксиметил)аминометан-О-формильной соли антибиотика.

1 кг сухого кристаллического ангидрида натрий 7-(D-2-форьылокси-2-фенилацетамидо, -3-(1-метил-lH-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата пропускают через сито

0,25-0,149 мм и тщательно смешивают с 237 г трис-(оксиметил)аминометана в механическом смесителе. Трибуфер пропускают через сито 0,247 мм перед смешиванием с антибиотиком.,Смешанный сухой продукт затем помещают в стерильные пузирьки.

Растворы, полученные из О-формильной соли антибиотика и карбоната натрия, остаются чистыми и свободными от осадка в течение более долгого периода времени, чем растворы О-формильной соли антибиотика. Например

5 1Ъ-ные растворы, полученные из

О-формильной соли антибиотика и

0,27 моль экв карбоната натрия, не мутнеют и в них не наблюдается выпадения осадка в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель при выдерживании при комнатной температуре.

Смеси О-формильной соли антибиотика с карбонатом натрия, карбонатом калия и трис-(оксиметил)аминометаном стабильны в течение нескольких дней, а растворы только О-формильной соли антибиотика при той же концентрации мутнеют или образуют осадок за период от 4 до 72 ч при выдерживании при комнатной температуре.

Также получают другие растворы со стабильными основаниями,а.не с карбонатами щелочных металлов, например с цитратом натрия, одноосновным фосфатом натрия, двухосновным фосфатом натрия. Они сохраняют чистоту и в них, не наблюдается ни помутнения, ни осаждения в течение времени, большего, 30 чем в растворах с содержанием только

0-формильной соли антибиотика.

1. Способ получения стабильной в водных растворах формы натриевой соли.

7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)—

-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)—

40 -3-цефем-4-карбоновой к::слоты, о т л и ч а ю шийся тем, что сухую натриевую соль 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбо45 новой кислоты смешивают с карбонатом щелочного металла или с трис-(оксиметил)аминометаном в молярном соотношении 1:0,1 — 1:1,2.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю © шийся тем, что в качестве карбоната щелочного металла применяют карбонат натрия.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю55 шийся тем, что компоненты используют в молярном соотношении

1:0,275 — 1:1 °

Йсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

60 1- Патент США у 3641021 кл. 260-243С, 1972.