Способ получения 7- -аминоацетамидоцефалоспорановой кислоты
622409 где О имеет указанные значения, К -С -С4-алкоксигруппа, с последующим удалением аминоблокируюшей группы для получения соединения общей формулы д 5 (Соотг„
rye (и имеет указанные значения и
Р дикарбонильнDI D соединения формулы
CH ÑÍ СИс0% (V)
/ где Р2 имеет указанные значения, и выделением целевого продукта. К реакционной смеси после удаления аминоблокирующей группы добавляют гидразин или семикарбазид в количественном соотношении от 0,7;1 до 2:1 к ф -дикарбонильному соединению.
Реакцию ацилирования проводят в диполярном апротонном растворителе, в частности в диметилформамиде (ДМФА) или ацетонитриле. Процесс ацилирования обычно проводят при температуре от -15 о до -50 С.
Предпочтительными эфирами 7-аминоцефалоспорин-4-карбоновой кислоты являются соединения общей ;ормулы П и их соли, в частности хлоргидрат и тозилат, лучшим является и-нитробензиловый эфир 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Блокирующую аминогруппу отщепляют по известному методу, например кислот- ным гицролизом с использованием разбавленной уксусной кислоты или соляной кислоты, Предложенный способ предпочтительно применяется в процессе получения цефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалексина., Пример 1., В колбу емкостью 1 л, содержащую ДМФА метилформамид, при . 0 С добавляют 24,8 r натрий — Й -(2-метоксикарбонил-1-метилвинил ) -. Э -аС -
-фенилглицина, полученного из натрий-ф- 4-фенилглицина и метилацетоацетата. о
Смесь охлаждают до -40 С, добавляют
7,5 мл метилхлорформата и 0,26 мл диметилбензиламина, перемешивают 25 мин, . добавляют 32,8 г хлоргидрата и-нитробензил-7-аминодезацетоксицефалоспораната и в течение 20 мин 12, 1 мл триэтил-, амина и, 140 мл ДМФА. Смесь перемешивают 2 ч при температуре от -25 до о о
-35 С, нагревают до 0 С и добавляют
32 мл воды. В конечный раствор вводят
54 мл соляной кислоты и добавляют
Формула изобретения
1. Способ получения 7- сб — аминоацетамидоцефалоспорановой кислоты общей формулы
q-C,неоны
50 Н2 О
N CH3
СоОн гце Q — фенил или 1,4-циклогексадиенил, взаимодействием соединения общей фор55 мулы
Н2Б
О (и)
C0OR i
21,8 г цинка в виде отдельных порций в течение 5 мин, поддерживая темперао туру 5-10 С. Далее добавляют дополнительно 35 мл соляной кислоты и расто вор перемешивают 7 ч при 15-20 С.
5 Триэтиламином доводят pH ao 3,3 и до бавляют 9,5 г хлоргидрата семикарбазида, затем дополнительным количеством триэтиламина рН . смеси доводят вновь до 3, перемешивают 30 мин при рН 3, 1О рН конечной смеси постепенно доводят в течение 4 ч до 6,8, добавляя триэтиламин, причем в тот момент, когда рН достигнет 4,5, в смесь вводят затравочные кристаллы. Высадившийся в осадок
35 цефалексин отфильтровывают, промывают
200 мл ДМФА и получают чистый продукт с выходом 757.
Пример 2. Повторяют процесс примера 1, но стадию добавления хлоргидрата
20 семикарбазида исключают, Выход цефалексина снижается qo 48-527.
При м ер3. Процесс примера 1 повторяют, но вместо хлоргидрата семикарбазида используют 4,26 г гидразингидрата.
После добавления гидразингидрата рН повышается с 4,5 до 5,0. Смесь обрабатывают затравочными кристаллами и перемешивают 30 мин. После этого аналогично примеру 1 рН постепенно повышают до 6,8, выпавший в осадок цефалексин отфильтровывают, промывают ДМФА и выцеляют с выхоцом 70-757.
Пример 4. Процесс примера l повторяют, Но при этом натрий — Я -(2-метокси35 карбонил-1-метилвинил) -L)- о фенилглицин заменяют натрий — И -(2-метоксикарбонил-1-метилвинил)-33-оС -циклогекс1,4-диенилглицином. Г!родесс проводят в присутствии семикарбазида, выход цеф4О радина высокий.
