Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислотных солей

, „„, „„ ;."„ ", О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (») аааааз (61) Дополнительный к патенту —, (22) Заявлено 10.05 7З(21)17. 11761/

/19 151 S8/23-04 (23) Приоритет 04.11.71. (32)(31) — (33) (51} М. Кл.и

С 07 )) 209/46

Госудаостаеннмй «амитет

Совета Министров СССР па делам изобретений н отирмтий (53} УДК S47.759.4.. 07 (088. 8) (43) Опубликовано 05.02.78Бюллетень № S (45) Дата опубликования описания 26.01..78

И нос транцы

Пьер Никола Джиральди, Джиулиано Наннини, Рафаэле Гоммасини, Ада Ваттиноки, Джиованни Виасоли (Италия) и Вилли Лоджеманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Карло Эрба С. и. А. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ OCHO9HbIX ИЛИ

КИСЛЫХ СОЛЕЙ

<НО (H0

CH-Х

ti

1 ..О подвергают взаим одействию с Соединением

1а общей формулы нр н-X

В где Х вЂ” карбокси- карбалОкси- или цианогруппа; 3 имеет значение, указанное выше, полученное соединение обшей форму д Сн йюя, !

jI

И где R — водород либо низший алкил, включающий от 1 до 4 aroMoe углерода;

Р.,-водород, низший алкил, включающий от 1 . до 4 атомов углерода или группа общей формулы-(СН )тт-К., в которой р. 20 равно . или 2, и каждый из радикалов В

1 рз и R> независимо друг or друга представляет собой водород либо низший алкил, включаю- . щий or 1 до 4 атомов углерода, или их

; основных солей, если Ц, - водород,нли их кислых 25

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолинового ря-: да, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на реакции образования пиррольного кольца при взаимодействии диальдегида или первичного амина, цредлагаемый способ получения изоиндолиновыхпроизвод- " ных общей формулы

Ч солей, если Цт — группа -(СНа)ь а p . заключается в том, что фталевый альдегид формулы где Я. и Х имеют значения, указанные выше, омьтяют соответствующими осйовач

592353

3 4 ниями, такими, как карбэнат калия, гидро- ната калия (12,36 г), этанола (95%-ный, окись калия, или соответствующими кисло- 280 мп} и воды (182 Мл) нагревают 8 ч тами, такими, как концентрированная сер- с обратным хэлэдильникэм. дэ полного расто ная кислота, при температуре 75-180 С, вэрения, этанол выпаривают пэд вакуумом, если Х вЂ” карбалокси- или цианэгруппай или 5 вэдный раствор подкисляют(соляной кисло.- э этернфицируют при темпе эатуре 60-120 С, тэйи (8%-ная 55:мл), фильтруют, промыесли К вЂ” вэдород, известными приемами вают осадок водой (55 мл) и после крисс последующим вь)делением целевэго прэ- талпизации из 950т ного этанэла получают пупке в свооолиом вине ипи в вили основе- 9,1 т (91т) 1-оке 2-)п-, ((и - метил)ния, или кислой соли. 10 -карбоксиметил) — фенил1 -.изоиндэлина, о

Например, из целевых соединений, в кэ- r. пл. 213-214 С. торых Р. — вэдэрэд, получают при 60-90 С э

Аналогичньпл методом получают: в присутствии растворителя пли без. него 1-Оксо- 2- (и- (карбэксиметил) вменил)хлэрангидрид, который обрабатывают 2-(ди- -изоиндолин, r. пл. 208-209 С. метиламино)-этанэлэм при комнатной темпе-15 1.Оксо-2- (и- ((A. -этил)-карбэксимео ратуре в непэлярнэм растворителе, например тил) — фенил)йзэиндэлин, r. пл. 180-182 С. диэксане, бензэле, и пэлучают сложный эфир., 1-Оксо-2 1п-((k -пропил)-карбоксиме) (елевые соединения, в котэрых 3.(- вс тил ) —,(()енил) -изоиндолин, т. пл. ( о дород, мэгут быть переведены в соли при . 160-162 C. обРабэтке неоРганическими оснэваниЯми, 20 1-Оксо-2- „((a(, -6yrHn)»карбэкси» например гидрэокисью натрия или калия, метил) — фенил тизэиндолин, т. пл. 145-147 С. или эрганическими основаниями, например Пример 3. Суспензию фталевого

2-(диметиламино}-этанолэм, причем в пос- альдегида (2,94 г; 0,022 моль)й в диметилледнем случае при кэмнатной температуре формамиде (200 мл) нагревают до 60 С, . и использовании вэднэг о раствора, сойер 25 добавляют в течение 1 ч. раствор и-амино, жашего стехиометрическое количество 2-(ди- -(й)(..-метил)- фенилацетонитрила) (2,92г, метиламино)-этанэла, с последующей лиофили- 0,02 моль) в диметилфэрмамиде (100 мл), о зацией. Целевые соединения, в кэтэрых перемешивают 4 ч при 60 С, раствэритель

 — группа--((:Н ) -И 2 и raK)Ke могут выпаривают под вакуумом, маслянистый эсбыть переведены в их соли при взанмодейст- З0 татэк растворяют и этилацетате (100 мл) . вии с органическими или неэрганическиМи и промывают соляной. кислотой (8%-ная, кислотами. 15 мл) и водой (30 мл). Органический

Пример 1. Суспензию фталевого аль- слой сушат, выпаривают досуха под вакуудегида (2,94 г; 0,022 моль) в диметил- мом, кристаллизуют остаток из 99,9%-ного формамида (200 мл) нагревают дэ 60 С, 5 этанэла и получают 3,94 г (75%) 1-оксо- . добавляя раствор этил-п-амино- (X -метил)- -2- 1 и- ((g -метил)-карбонитрилметил) о

-фенилацетата (3,86 г; 0,02 моль) в диметил- -фенил -изоиндолнна, т. пл. 192-194 С. формамиде (150 мл), перемешивают 2 ч при Пример 4. Суспензию 1-эксо-2- п60 С, растворитель выпаривают под вакуу- -t (oC. -метил)-. карбэнитрилметил|- фенил. о мом, маслянистый остаток растворяют в этил-.20 -изоиндэлина (2,62 г; 0,01 моль) в конацетате (80 мл}, промывают соляной кис- центрированной серной кислоте (2,42 мл) лотой (8%-ная, 15 мл) и водой (30 мл), и воде (7,4 мл) нагревают с обратным хоорганический слой сушат, выпаривают досу- лодильником в течение 16 ч, добавляют в ха пэд вакуумом и кристаллизуют остаток холодную воду (100 мл}, осадок отфильтроиз лигроина. Получают 5,25 г (85%) 1-эк- вывают, обрабатывают гидроокисью натрия

45 сс 2- $ п-gt.-метил)-карбэтоксиметил1- . (8%-ная, 30 мл), фильтруют,подкисляют

Филип(-ивоинлолинп, т. пл. 99-101 С.: филвтрит соляной кислотой (8»ния, 90 мл), Таким же образом из фталевого альдегн- отделяют осадок и кристаллизуют из 95%»нода и соответствующего аминоэфира получают: ro этанола, получая 2,39 г (85%) 1-оксо

1-Оксс -2- (и- (карбэтоксиметил)-фенил1- -2- 3 п-. ((9С -метил)-карбоксиметил) - фенило э

-изоиндолин, т. пл. 122-124 С. -изойцдэлина, т. пл. 213-214 С.

1-Оксо-2- f и- ((,9(-этил)-карбэтоксиме- Таким же образом получают: тил)- фенил+Ьэиндилин, т. пл. 107-109 С; о

1-Оксо-2-, (и- (карбоксиметил)-фенил j—

1-Оксо-2 {и- ((9 -пропил}-карбэтокси-. -изоиндолин, т. пл. 208-209 С. метил)- фецил+изэиндолин, r. пл. 105-106 С. 1-Оксо-2- (и- ((k -этил)-карбоксиме о

1-Оксо-2- (и-1(A -бутил)-,карбэтэкси-, тил)-фенил-) - изоиндолин, r. пл. 180-182 С э Г метил) фенил}-изоиндолин, r. пл. 106-107 С . 1-Оксо-2- п-((ОС .-пропил)-карбоксимес 1 о

Пример 2. Смесь 1-оксо- -(<- тнф фенил}-изэиндэлин, r. пл. 160-162 С

-(() -метил)-. карбэтоксиметил)) — Фенил2-: 1-Оксо-2-Гп- {(A -бутил)-карбоксиметил1- .

1 о

-изоиндэлина (12136 г; 0,04 моль), карбэ - -фенил) -изои(долин, т. пл. 145-147 С.

- Ю2 353

Hg OHХ

В

Составитель С. Дашкевич

Редактор Т. Шарганова .Техред 3. Фанта Корректор H. Koaaaeaa .

Заказ 230/2 Тираж gag Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

-113036, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10 где Х . представляет собой карбоксильную карбалкоксильную или пианогруппу, à R имеет указанное выше значение, полученное соединение общей формулы

rae К и Х имеют вышеуказанные значения,, подвергают омылен по соответствующими основаниями или соответствующими кислотами. в том случае, если Х представляет собой карбалкокснльную: группу или иианогруппу,или подвергают этерификации, если к представляет собой водород, с носледуюшим выделением целевого продукта в свободном. виде или в виде основной или кислой соли.