Способ получения аминов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советск«я

Со@«ал«ст««@@я«к

Респубя«» (61) Дополнительный к патенту (22} ЗаЯвлено08.08. 76 (21) 2163124/23-т14

01.11.74 (32) 04.06,75 (51) M. Кл,а г 07 т" . 1/0т(28) Г1риорнтет

7413789-4 (Я) 7506348-7 теаударатеенннй каветет

Сааата Ил»катран СССВ аа делам наааретанне н аткрмтнй (33) Швения (43) Опубликовано 30.01.7Щ3юллетень Щ4 (53) УД1(! 4 7. 233,07 (0AR,A) (45} Дата опубликования описания 20.0)..78

Иностранпы

Энар Ингемар Карлссон, Бо Горстен Лундгрен и Густав Бенны Рогер Замуэльссон (Швеция) Иностранная фирма

"Актиеболагет Хессле" (Шведия} (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОЬ 11ОЛУЧЕИИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Я

l — - Е-Cs s а 3.

ЯОГМ СН (О }Сн,-йЯ 1(", осв., еще,щ, /

Изооретение относятся к способу получения новых соединений, обладающих

Р -адренергической блокирующей активностью, которые могут найти применение в медидине.

Известны способы получения различных аминов, обладающих р -адренерт ической блокирующей активностью. В частности, писан способ получения аминоспиртов 1 3

I т© а 1 1 т д 11-- е ВС г г где% - низший алкилтиоиизший алкил, низший алкилоксинизшнй алкоксил;

М «бензил, феноксинизший алкнл; цианогруппа, заключающийся в том, что соединение

3g

rge9>- водород, галоген, низшие алкил или алкенил, подверт ают взаимодействию с соединечиемф где М» имеет вышеуказанное оначс-яи» .а Й вЂ” реакпионноспособная этериф»пированная оксит руппа fl).

Описан также спосктв получейия производных пропиноламина формулы где М вЂ” алкилзамешенный или незамешеаный бензфурил или индолнл;

% - Н или алкил1

Я» - алкил, циклоалкил, алкенил или

,.аралкил, заключающийся в том, что перемешивают смесь 4-окси-2,3- диметилбензфураяа, эпи= хлоргидрина, HdOH и воды, полученный пои этом 3 - f (2,3-днметилбенфурил-4)-окси)-,т., й-в оксипронан кипятят с изонропаноламином (2).

5t-Ф i

Предложен новый способ получения производных аминоспиртов общей формулы1

Rt

О- 6Й СКОКЮЯИКС-1Н. ОЯ

3 е 5

Я Ф. В СН

1 гдето - водород или метил; Й - водород, метил, этил, пропил, 2 аллил, цианогруппа, метокси - или пропаргил-rrr оксигруппа, морфолиновая, пирролипиновая." группа, пирролищ

В - водород, метил или этил з

4. ф

- водород или метил, при условии, что Й sR одновременио не означают водороп, или ик солей.

Белью изобретения является расширение арсенала вейиств, обладающих фармакологической активностью. В соответствии с изо- р9 бретением описывается способ получения аминов формулы 1, заключающийся в том, что соединение формулы jl.

O htlp3 з

З Я где R,3 и Ф имеют вышеуказанные знау. 4 чения;

Х - гидроксильная группа;

Z - реакционноспособная этерифицироьлнкая гидроксильная груйпа, или X u Z м«.осте образуют эпоксидную группу, подве1 Гают взаимодействию с амином З5 формулы Щ.

137

Так, например, можно получать основные, нейтральные или смешанные соли, а также полуамино: полутора- или олигидраты. Кислотно-аддитивные соли новых соединений можно обычным образом перевопить в свободные соединения с использованием, например, оснований, как шелочи, или йонообменника. С пругой стороны, полученные, свободные основания можно. переводить в соли с органическими или неорганическими кислотами. Эти и другие соли новых соединений, например соль пикриновой кислоты, могут служить в качестве средства для очистки свобопных оснований. При этом свободные основания переводят в соли, которые после выделения можно снова перевопить в свободные основания.

Пример 1„ Получение 3-(2-(4-окси- фенил ) -1-метилэт ил амин о ). - 1-о-метилфеноксипропанола- 2.

2,5 r 1,2-эпокси-3-о-метилфеноксипронана смешивают с 1,5 г 1-(4-оксифенил)-2-аминопропана и 25 мл изопропанола, полученный таким образом раствор нагревают с обратным холодильником в течение

1,5„час. Затем раствор упаривают в вакууме. Полученное таким образом основание рас творяют в ацетоне и гидрохлориде, выделяют путем добавки HCC в простом эфире.

Гидрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом, Получают 1,4 г 3-(2-(4-оксифенил ) -1-метилэтиламин,) -1-о-метилфенокси- пропанола-2; т. пл. 112 С.

Структура подтверждена спектром ядерно-, мат нитного резонанса.

1 г

1 3

М имеет вышеуказанное,значение р 1 в среде алканола С < при температуре; кипения реакционной смеси. Е1елевой прокт выделяют в свободном виде или в висоли.

Реакционносцособная этерифицированная гидроксильная группа представляет собой, в частности, гидроксильную группд этерифицированную сильной неорганической или органической кислотой, пре.дпочтительно галогенводородной, например хаористовопо-.. родпой, бромистоводородной или йодистоводородной; а также серной кислотой или силь ной органической серной кислотой, например бензолсульфокислотой, 4-бромбензолсульфокислотой, или 4толуолсульфокнслотой. В

- зависимости от режима и исходного продукта целевой продукт йолучают в свободном виде или в вице его кислотно-аддитнвной соли.

Пример 2. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1,2-зпокси3-(о-этил)-феноксипропан и 1-(4-оксифенил)-2-аминопропан. Получают 3- (2-(4«

-окс ифенил ) - 1-метилэтиламино) -L wr. феноксипро анвл-2; т.пл. гипрохлорида составляет 143 С.

Структура подтверждена спектром яперно-- магнитного резонанса и эквивалентным весом, Hp н м е р 3. Работают аналогично примеру

1. с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1;2- эцокси-3-о-аллилфеноксипропан и 1-(4-вксифенил)-2-аминопропан. Получают 3-(2-(4-оксифенил)-155, -метилэтиламино) -Х-о-йллилфеноксипро панол-2; т. нл. его соли винной кислоты о* сосчавляет 71 С.

Структура подтверждена спектром ядерномагнитного резонанса и эквивалентным ве60 сом.

Пример 4, Работают аналогично примеру l с той разницей, что в качестве исхопных соепинений применяют 1,2 зпокси -3-о-пропаргилоксифеноксипропан и 1-(4-оксифенил)-2-аминопропан. Получают 3-(3-(4-оксифенил) -1-метилзтиламино) -1-ю-

-пропаргилоксифеноксипропанол-2, который перевопят в п-оксибензоат.

Пример 5. Работают аналогично примеру 1 с той ке разницей, что в каче- !0 стве исхопнык соединений применяют 1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4 -оксифенил)-1-метилэтиламин. Получают

3-) 2-(4-"дксифенил )-1-метилзтиламино)-1. о-цианофеноксипропанол-2. его гипрохлориц получают в випе растворимого в воде масла.

Структура поптвержцена спектром ядернс магнитного резонанса.

Пример 6. Работают аналогично ,примеру 1 с, той разницей, что в качестве исхопных соединений применяют 1,2-эпокси;3 о -метилфеноксипропан и 2-(4-оксифенил }-1, 1-пиметилэтиламин. Получают

3-(2-(4-оксифенил )-1, l-пиметилзтиламинодгь

-1 -о-метилфеноксипропанол-2. Его гидрохлорип получают в виде растворимоно в воge масла.

Структура подтверждена спектром ядер

30. но-магнитного резонанса.

Пример 7. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исхопных соединений применяют 1,2-зпокси-З з-зтилфеноксипропан и 2-(4-оксифенил)М

-1, l-пиметилзтиламин.: Получают 3- 12ф-оксифенил)-l, 1-пиметилэтиламино1 l-этилйеноксипоопанол-2; т. пл.,гидрохлорида составляет 154 С., Пример 8. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве

Ьсхопных соединений применяют 1,2-(покси-З-о-.алнилфеноксипропан и 2-(4-оксифенил)-1 1-пиметилэтиламин. Получаю г 3- (245

-(4-окс ифенил) -1, l-пиметилзтиламино-1-о-аллилфеноксипропанол-2; т.пл. гипрохлорипа составляет 140 С.

Пример 9. Работают аналогичйо примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соепинений применяют 1,2-эпокси-3-о-пропаргилоксифеноксипропан и 2-(4-оксифенил}-1,1-пиметилзтиламина Полу-. чают 3- f 2-(4-оксифенил )-1, 1-пиметилзтиламияо)-Зо»пропяргHBQKO RGKc BIIpo

Пан ол-2.

Пример 10. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1,2-зпокси-

3-о-дианофеноксипропай и 2»(4-оксифенил)-1,1-пиметилэтиламин. Получают 3- f2-(4»

-оксифонил)-(, 1-(ц метилзтиломяио j - -о-. п

-цианофеноксипр(л1анол-2; т. пл..l !4 С (!!С4 ), Г! р и м е р !.1, Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качостге исходных соепинений применянхг 1,2-эпокси-3-о, м-.пиме гилфеноксипропаи(и 5-(4-окси фенил)-1«метилзтиламин, !ой (ай лют 3- (2-(4 оксифенил)-1-метилзтиламино -1-оу-пиметилфеноксипропанол-2, т, пл. 125 С (HC6 ).

Пример 12, Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исхопных соединений применяют 1,2 чпокси-3-о-метоксифеноксипропан и 2-(4-оксифенил)-1-метилзтнламин. Получают 3-)(; о, -(4-чзксифенил )-l-метилэтиламино1 - б -б-метоксифеноксипропанол-2, т.пЬ. 114 С (НС ).

Пример 13. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что и качестве исхопных соепинений применяют 1,2-эпокси-l-метил-З-о-этилфеноксипропан, и 2-(4-оксифенил)-l-метилэтиламин. Получают 3-метил-3- (2-(4 оксифенил)-1-метилэтиламино)-1-о-зтилфеноксипропанол-2. Гидро,хлорип получают в виде растворимого в воде масла.

Структура поптвержпена спектром япернсо-магнитного резонанса.

Пример 14. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1,2-сэпокси-1-метил-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4-оксифенил ) -1-метилзт ил амин. Получают

3-метил-3- (2-(4-оксифенил ) -1-метилэти па мино1-1-о-цианофенокс ипр опанол-2, Гидрохлорип получают в виде растворимого в по пе масла.

Структура подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса.

П р и мер 15. Работают аналогично примеру 1с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1, 2- эпокси-1- зтил-3-о-аллилфеноксипропан- и 2-(4-оксифеиил)-1-метилэтиламин, Получают 3- этил-3- (2-(4-.окс ифенил )-1-метил зтилами но)-1-о- аллилфенокоипропанол-2, Гипрохлорип получают в--виде. растворимого в воде масла.

Структура подтверждена спектром . яперно-магнитного резонанса.

Пример 16. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1,2-епокси-1-метил-3-о-метилфеноксипропан и 2-(4«

-оксифенил)-1, 1-пиметилэтиламин. Полу» чают 3-метил-3- !2-(4-оксифенил)-1, lпиметилэтиламино1-1-ю-метилфенокс ипропа пол-2. Гипрохлорип получают в виде раство« римого в воде масла.

ЗЭ

3S

Пример 24. 2,5 г 1,2- эпоксиЗ55

-о-метилфеноксипропана смешивают с 1,5 r . 1-(4-окснфенил)-2-аминопропана и 25 мл н-бутанола, полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 час, Затем раствор упаривают в вакуул<е. ПолуСтруктура подтверждена спектром ядери о-магнитного резонанса, П и и м е р 17. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 1.,2эпокси-1-метил-3-о-аллилфеноксипропан и 2-(4-оксиф нил)-1,1- диметилэтиламин. Получахот 3-метил-3-(2-(4-оксифенил)-1 Л«днметилэтиламищЦ «) ОаллилфенОкеилро» ..о панол-2; т. пл. 172 С (HCf ).

Пример 18. Работают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качесгве исходных соединений применяют 1,2-епокси-3-м-метилфеноксипропан и 2-(4-оксифенил)-1 метилэтиламин. Получают 3-(2-(4-оксифенил)-1-метилэтиламино) -1:м-мегилфеноксипронанол-2; т. пл, К50ОС (ПСА):

Пример 19, Получение 3- fl-метил-2-(4-окс ифенил ) -етиленамино1-1 ч>-алл илфеноксипропанол-2.

2,5 г 2,3-епокси-1,0-аллилфеноксибутан смешивают с Х-метил-2-(4-Оксифенил) -етиламин и 25 мл нзопропанола. Полученный раствэр нагревают с обратным холодильником в течение 100 час. Затем раствор упаривают в вакууме, Полученное таким образом основание растворяют в трнхлорэтилене а гидрохлорид выделяют и:тем добавки НС3 в простом эфире. После добавки воды смесь титруют 1 М HCf. Величину рН Определяют при noMoma стеклянного электрода и из полученных значений состав ляют кривую по сравнению с мл.НСГ. При полосе на кривых водную фазу отделяют, свежую воду добавляют и эти приемы повторяют до получения последующей полосы на кривой.. Эту водную фазу отделяют, подшелачнвают AH4 OH н экстрагируют метнленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. Гидрохлорид выделяют путем добавки простого эфира НС, Простой эфир декантируют и продукт затвердевае г после упаривания в высоком вакууме.

Получают 1,6 г гидрохлорида 3- (1-метил-2-(4-еелслфеллл) ютелеламале -Х-а-аллилфеноксипропанола-2, т. пл. 70 С.

Структура подтверждена спектром ядернсь-магнитного резонанса.

Пример 20, 2,5 г 1,2-ецокси-3-о-аллилфенокснпропана смешивают с 1 5 г

1-(4-Оксифенил )-2-метил-2аминопропана и 5 мл метанола и полученный таким образом раствор нагревают с обратным хола е днльником в течение 3 час. Затем раствор упарнвают в вакууме. Полученное таким образом основание растворяют в ацетоне и гидрохлориде, видейпйт путем добавки ИС1

B пробстом эфире. ТиКрохлорид фильтруют и цррмцваьт: ацеФойитрмом.. Получают 1,6 г р

3- (2-(4-окс-.ифенил)-1,1-диметилэтиламино) - 1-п-аллилфеноксипропаноле-2, выход

30 % От теории; т.пл, 140 С.

<. труктура подтверждена спектром яде НО-магнитного резонанса.

Пример 21. 2,5 г 1,2-эпокси-3

-О-этилфеноксинропана смешивают с 1,5 г

1-(4-оксифенил)-2-аминопропана и 25 мл этанола и полученный таким Образом раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, Затем раствор упаривают в вакууме. Полученное таким образом оси ванне растворяют в ацетоне и гидрохлорид выЬеляют путем добавки НС3 в простом эфире. Гидрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом. Получают 1,5 г Э-(2-(4-оке ифенил) -1-метилэтиламиио j -1-о-этилфеноксипроунола-2; выход 32% от теории; т. пл. 143 С.

Структура подтверждена спектром ядер нО магнитнОГО резонанса, Пример 22. 2,5 r 1,2-епокси-3-О-метилфеноксипропана смешивают с 1,5 r

1-(4-оксифенил)-2-аминопропана и 25 мл тречбутанола, полученный таким образом раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Затем раствор упаривают в .вакууме, Полученное таким образом основание растворяют в ацетоне и гидрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом. Получают 1,4 г 3- f2-(4-оксифенил)-l-метилэтиламино1-1-о- метилфеноксипропанола-2; выход Ж% от теории, т.пл.112 С.

Структура подтверждена спектром ядерап-магнитного резонанса.i

П р н м е р 23 ° 2,5 r 1,2-епокси-3-о-этилфеноксипропана смешивают с 1,5 г

1-(4-оксифени+2-аминопропана и 25 мл втор-бутанола и полученный таким образом раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 час. Затем раствор упаривают s .âaêóóìå. Полученное таким образом основание растворяют в ацетоне и гидрохлорид выделяют путем добавки НС6 в простом эфире. Радрохлорид фильтруют и промывают ацетонитрилом. Получают 1,4 г

3- f 2-(4-окс ифенил ) -1-метилэтиламино11-о-этилфеноксипропаонола- 2; выход 29 от теории; т. пл. 143 С.

Структура подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса. ченное таким образол4 основание растворяют в ацетоне а гндрохлорид вь1деляют путем о в ещ

34 Ма Я .

Составнтель . Л, Йоффе

Редактор Л. Герасимова ТехредН. Андрейчук Коррекчър М. Иемчнк Зщщз 253/1 Тнраж 559 Подпнсное

ЦНИИПИ Государственйогв комн гета Совета Мнннсчров СССР

an делам изобретений II вскрытий. 113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент,, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 9 добавкн ИС6 в простом эфнре. Ищрохлорнтг фильтруют н промывают ацетонитрнлом. Получают 1.,4 r 3- ) 2-(4-окснфеянл.1-1-метииотиавмиио)-1 -о-мотивфовоиовоооиаиоиа-2; выход 2РМ> от теории: т. пл. 112 С.

Струк гура подтверждена спектром ядерномагннтного резонанса.

Формула изобретения

Способ полу1 ения аманов формулы

1 где йт водород лн метплввв

20 Q - водород, метнл, этнл, пропил, 2 аллнл, цнаногруппа, метокан- или пропаргнл,окснгруппа, морфолнновая, пнрролнднновая труппа, пнрролнл, 3, н — водород, метил нлн этнл, н4 - водород нлн метил, прн условнн, . 1 -ф что и и М одновременно не означают воpopoä, нлннхсолей, отл нчаюшнйс я тем, что соединение формулы

X 3 4 гпе Й и Й и и имен т вьннеунл:>энды значения

Х вЂ” IEEPPoEEE.IEëEEEëë гРУппа, релкпнонп(х:1пн:обная эт : ряфщ! и-" рованпая гядрокспльная группаи илп

Х я 7вместе образун.т эпокгпднун группч, поаверган т взаямодействяо r. AlvtEIEIAT< формулы

41 где ц нмеет вьипеуказанное значение, и среде алканола С„ при температуре кипения реакционной смеси с последукмиим выделением целевого продукта в свободном виде нля В виде голи, Источники информации, принятые во внпманне при экспертизе:

1. Г!атент СССР ¹ 496724в кл. С 07 С 93/10в 1973.

2. Патент Великобритании ¹ 1256735, кл. С 2 С, 1971.

Приори гет по признакам:

01, 11.74:

rpe R — водород, метил;

2

R - метил, этял, пропил, аллил, пропаргилокся; н - водород, метил, атил;

Я - водород, метил.

Ф

04.06. 75; где Я - водород, цианв-, метокснгруппа, 2 морфолнновая нлн пнрролидкновая группы, пнрролил.