Способ получения производных бензофурана
театеитне-техичческацв
Фибвлотеиа МБЛ
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 5б6523
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.09,73 (21) 1962896/23-4 (23) Приоритет — (32) 19.09.72 (31) 43387/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.07.77. Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описания 12.09.77
2 (51) М. Кл, С 07 0 307/80
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР оо делан изобретений и открытий (53) УДК
547.728.1 (088.8) Иностранцы
Марсель Дэскамп, Жан Губэн и Норбер Клае (Бельгия) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Лабаз" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФУРАНА
Способ основан на известных в органической химии реакциях взаимодействия спиртов с галоидными алкилами в щелочной среде и реакции взаимодействия галоидного алкила с амином.
Предлагаемый способ заключается в том, что — (Сцр j —,д,раз замешенное пронзаопное бензофурана формун» тт
Х
СО О о
СО
0Н П
О 2
Rl со
0 — (6Hg) — 3r
Изобретение относится к способу получения новых соединений производных — бензофурана где R — разветвленный или линейньй алкил с
1 — 4 атомами углерода или циклогексил;
R и Я вЂ” атом водорода или линейный алкил с 1 — 3 атомами углерода;
Агп — диметиламино-, диэтиламино-, а ди-н-пропиламино-, ди- н- бутиламино-, пиперидино-, N- метилпипе разино-, Й- этилпиперазино-,, 1ч-н- пропилпиперазино, И- фенилпиперазино-, метил -н- бутиламино-, этил - н-бутиламино-, метиламино-, .бутиламиногруппа; и — целое число от 3 до 6, или их солей, Эти соединения обладают ценными физиологическими активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действия. где R, Ri u Rq имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с дибромалканом формулы
Br — (СН )п — Br ШХ где и имеет указанные значения, в присутствии соли щелочного металла образованное соединение формулы
566523 где R, Я1, Я> и и имеют указанные значения, конденсируют с амином формулы
Н вЂ” Агп где Ап1 имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, например бензола, и вьщеляют целевой продукт или переводят его в соль известными приемами.
В качестве соли щелочного металла предпочтительно используют натриевую или калевую соль.
Процесс взаимодействия соединения формулы II c соединением формулы I I I предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя, например диметилформамида или бензола.
Соединения формулыИ,где R i u Rq — линейный алкил с 1 — 3 атомами углерода, могут быть получены по реакции конденсации Фриделя- Крафтса
2,6-диалкиланизола формулы где R и Ят имеют указанные значения, с хпорангидридом бенэофуран-3- карбоновой кислоты формулы где Я имеет указанные значения, с образованием соответствующего 3-анизоилбензофурана формулы где R, R и R> имеют указанные значения.
Соединения формулы I Х подвергают диметилированию гидрохлоридом пирицина с образованием соответствующего соединения формулы П;
Анизолы формулы VI I, где Ri u Яр — метил юж этил, известны, Анизол формулы Ч1I, где R и Rq— н-пропил, могут быть получены известным спосо. бом. Соединения формулы VIII могут быть получены известными методами из соответствующих бензофурановых кислот, которые могут быть получены известными способами.
II р и м е р 1. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 °
-диметил - 4 - у - ди - н - бутиламинопропоксибеизоил) ° бензофуран гидрохлорида.
А Получение хлоранпщрида 2 - этилбензофурана - 3 - карбоиовой кислоты, В 250-мл колбе, снабженной дефлегматором, нагревают в течение часа 19 г (0,1 моля) 2 - этилбензофуран - 3-карбоновой кислоты (тлл. 117 С) и 100 мл хлористого тионила. Избыток хлористого тиошша отгоняют, а остаток перегоняют при 14 мм рт. ст;
Аналогичным образом получают 15,1 г хлор ангидрида 2 - этилбензофурана - 3 карбоновой кислоты, кипящей при 34 С (выход 72,5%) .
На основе той же самой методики, но используя соответственные исходные продукты, получают следующие соединения: из 2 - метил - бензофуран ° 3 - карбоновой кислоты хлорангидрид 2 - метилбензофуран - 3о
-карбоновой кислоты с т,пл. 56 С;
>о из 2 - н - пропилбензофуран - 3 - карбоновой кислоты хлорангидрид 2 - н - пропилбензофуран-3- карбоновой кислоты с т.пл. 29 С; из 2 - изопропилбензофуран. 3 - карбоновой кислоты. хлорангидрид 2 - изопропилбензофуран15 3- карбоновой кислоты с т.пл. 53 С; из 2 - и - бутилбензофуран - 3 - карбоновой кислоты хлорангидрид 2- и- бутилбензофуран- 3-
-карбоновой кислоты с и = 1,5606; из 2 - циклогексилбензофуран - 3 - карбоновой
26 кислоты хлоранпщрид 2 - циклогексилбензофуран- 3 - карбоновой кислоты с т.пл. 68 С.
Б. Получение 2- этил - 3 - (3,5 - диметил - 4-метоксибенэоил) - бензофурана.
В поллитровую колбу, снабженную механичес-! кой мешалкои, помещены 31,3 r {0,15 моля) хлорангидрида 2 - этилбеизофуран - 3 - карбоновой кислоты, 20,4 r {0,15 моля) 2,6-диметиланизола и
120 мл 1,2-дихлорэтана. С помощью ледяной бани охлаждают до 5 С, после чего постепенно при
30 перемешивании вводят 30 г (0,225 моля) хлористого алюминия, при этом поддерживают температуру
5 — 10 С. В конце этой процедуры температуру смеси повышают до комнатной и перемешивание про. должают еше в течение 16час. Полученный комплекс разлагают с помощью 120 мл 5 н. соляной кислотьь Органический слой отделяют, промывают сначала раствором гидроокиси натрия, а затем водой. После высушивания растворитель выпаривают и полученный остаток перегоняют под давлением
4В 0,3 мм рт. ст.
Таким образом получают 30,9 г 2 - этил - 3-(3,5 - диметил - 4 - метоксибензоил) - бензофурана, кипящего при 175 — 180 С. Выход 66%.
На основе этой методики, но используя соот45 ветствуюшие исходные соединения, получают следующие соединения.
2 - метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - метоксибензоил) - бензофуран с т.пл. 86 С;
2-и - пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4
5в -метоксибензоил) - бензофуран маслянистый, некристаллизующийся;
2- н - бутил - 3 - (35 - циметил- 4
- метоксиб ензоил) - бензофуран с т,пл.
180 С/0,2 мм рт. ст.; чч 2 - этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - метоксибенэоил)- бензофуран, маслянистый, некристаллчзуюшийся;
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4
-метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, не кристаллиэуюшийся > ьц 2 - изопропил - 3 - (35 - диметил - 4
566523
- метоксибенэоил) - бенэофуран, маслянистый, некрис галлизующийся;
2 - циклогексил - 3 - (3,5 - диметил - 4-метоксибензоил) ° бензофуран с т.пл.
185 С/0,06 мм рт. ст.;
2- н- пропил- 3- (3,5- диэтил-4 °
--метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, не. крис таллизующийся;
2 - этил - 3 - (3,5 - ди ° н - пропил ° 4-метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся;
2 - н - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4--метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся;
2- н- бутил- 3- (3,5- ди- н-пропил-4-метоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся.
В. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4-оксибензоил) - бензофурана.
3 - (3,5 - Диметил - 4 - метоксибензоил)-бензофурана и 150 г гидрохлорида пиридина. Смесь нагревают до 220 С в течение 30 мин, а затем выливают в слегка подкисленную ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат с помощью безводного сульфата натрия, а затем выпаривают досуха.
Таким образом получают 24,3 r 2 - этил - 3- (3,5 - диметил - 4 - оксибензоил) - бензофурана, кипящего при 148 С после перекристаллизации из петролейного э фира (т,пл. 100 — 120 С) . Выход 82,5%.
На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения:
2- метил - 3- (3,5- диметил-4- оксибензоил)
- бензофуран с т.пл. 139 С;
2 - н- пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4--,оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 128 С;
2 - изопропил - 3 - (3,5 - диметил - 4— оксибензоил)- бензофуран с т.пл, 146 С;
2- н- бутил- 3 - (3,5-диметил-4- оксибензоил) .- бензофуран с т.пл. 139 С;
2- этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4- оксибензоил)- бензофуран с т.пл, 147 С;
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4-оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 112 С;
2 - циклогексил - 3 - (3,5 - диметил - 4-оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 167 С;
2- н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил- 4-оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 100 С;
2 - этил - 3 - (3,5 - н - пропил - 4 - оксибензоил)- бензофуран с т.пл. 107 С;
2- н- пропил -3- (35- ди- н- пропил-4-оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 104 С:
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил.- 4-оксибензоил) - бензофуран с т.пл. 77 С;
Г. Получение 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - у
- бромпропоксибензоил) - бензофурана.
Суспензию 8,83г (0,08 моля) 2- этил-3- (3,5диметил - 4- оксибенэоил) - бензофурана и 8,5 г
15 (0,06 мойя) карбоната калия в 100 мл димепиформамица перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К этой смеси добавляют 30.3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропаиа и перемешив ание
Продолжают еще в течение 72 час. Заим реакпиоп. ную смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром, Органическую фазу сушат и выпаривают досуха. Полученный маслянистый остаток очищают хроматографически на нейтральной алюмогелевой колонке. Получают 8,6 r 2 - этил - 3- (3,5 ° диметил -4 - у - бромпропоксибензоил) - бензофурана (вы ход 69%) .
На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следую щие соединения:
2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - у-бромпропоксибензоил) - бензофуран с т.пл. 71 С;
2 - этил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил - 4 - 72О -,бромпропоксибензоил) - бензофуран, маслянистый „
, некристаллизующийся;
2- н- пропил- 3- (3,5-ди- н- пропил-4- у бромпропоксибензоил) - бензофуран, маслянистый, некристаллизующийся;
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пролил - 4 - у= бромпропоксибензоил) - бенэофуран,маслянистый, некристаллизующийся.
Д. Получение 2- этил- 3- (3,5-диметил-4- 7
- ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана гидрохлорида.
К раствору, содержащему 8,6 r (0,02 моля) 2-этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - у - бромпропоксибензоил) - бензофурана, полученного описанным методом, в 40 мл бензола добавляют 12,9 r (0,1 моЗ5 ля) ди-н-бутиламина. Компоненты смеси взаимодействуют при 40 С в течение 7 дней, затем смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органический слой сушат и выпаривают под вакуумом, стараясь при этом исключить избыточное количест4О во амина. Полученный маслянистый продукт собирают с помощью сухого эфира, а гидрохлорид желаемого соединения осаждают путем добавления
"фир ного раствора соляной кислоты, Таким образом получают 3,8 г 2 - этил - 3 - (3 5"
45 диметил - 4 - у - ди - н - бутиламинопропоксибен- зоил) - бензофурана гидр хлорида с т.пл. 110 С; выход 38%.
На основе этой методики, используя соответствующие исходные соединения, получают следуют> щие соединения:
2- н- пропил- 3- (3,5- диметил-.4- у- ди- н бутиламинопропоксибенэоил) - бензофуран гидрохлорид с т,пл. 101 С;
2- н- бутил - 3- (35- диэтил - 4- у- ди- н55 -пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т,пл. 109 С;
2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - у - ди - йпропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидо рохлорид с т.пл. 113 С;
6О 2- н- пропил- 3- (3,5- диэтил-4- у- ди- н566523 бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран оксалатас т.пл,93 С;
2- этил - 3 - (3,5 - ди - н- пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран оксалата с т.пл. 132 С; оксалат 2- этил-3- (3,5- ди- н- пропил- 4- у.
- ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуранас тлл. 118 С; оксалат 2- н- пропил- 3- (3,5- ди- н- пропил- 4 - 7 - ди - н - пропиламинопропоксибензоил)-бензофурана с т.пл. 124 — 125 С; оксалат 2 - н - пропил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил- 4 - у - ди - н - бутиламинопропоксибензоил)-бензофурана с т.пл. 107 С;
l оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - ди - н - пропил-4 - у - ди - н - пропиламинопропоксибензоил)о
-бензофурана с т.нл. 74 С; оксалат 2- н- бутил- 3- (3,5- ди-н- пропил-4 - у - ди - н - бутиламииопропоксибензоил)-.бензофурана с т.пл. 78 С.
Пример 2. Получение 2 - этил - 3 - (3,5-диметил - 4 - у - ди - н - пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида.
В 250 мл колбу, снабженную механической мешалкой, поМещают 4,41 г (О 015 моля) 2 - этил.3- (3,5 - диметил - 4- оксибензоил) - бензофурана, 6,21 г (0,045 моля) безводного -карбоната калия, 90 мл 1,2 - дихлорэтана и 2 мл воды. Смесь нагрева) ют с обратным холсцщльникоь4 в-учение-часазатем дают ей охладиться, после чегодобавляют 3,10„ (О 0175 моля) 1 - хлор - 3 - ди - н - пропиламино" пропана. Реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение 8 час, а затем растворитель выпарй:, вают. Полученный остаток помещают в эфир и воду. Эфирный раствор промывают водой, высушиваютт над безводным сульфата натрия и обрабатыва-,.
wr эфирным раствором хлористоводородной кислоты.
Таким образом получают 3,75 г 2 - этил - 3 . (3,5 - диметил - 4 - у - ди - н - пропиламинопропоксибензоил) - бе нзоф уран гидр охлорида с т.пл. 158 С после перекристаллизацич из этилацета- та; выход 53%, На основе этой методики, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения, перечисленные ниже:
2- метил- 3- (3,5-диметил-4- у- ди- н-пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с тлл. 155 С;
2 - метил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - у - ди - н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидро хлорид с т.пл. 147 С;
2 - этил- 3- (3,5 ° диметил- 4- у- ди-. этиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 130 С;
2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - у - ди - н -бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 110 C; оксалат 2 - эгил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - у
-липеридинпропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 181 С;
2 - н - пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - y - ди - н-пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гид5 рохлорид с тлл. 130 С;
2- н - пропил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - y - ди - н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 101 С; оксалат 2- изопропил- 3- (3,5- диметил-4- у10 - ди - н- пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т,пл. 129 С;
2- н- бутил- 3- (3,5- диметил-4- удиэтиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.нл. 79 С; оксалат 2 - н- бутил - 3 ° (3,5 - диметил - 4- у-ди - н-пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл, 129 С; оксалат 2- н- бутил- 3- (3,5- диметил-4- у-ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 81" С;
2- этил- 3- (3,5-диэтил-4- у-ди-нцропиламинопропоксибензоил) - бензофуран о гидрохлорид с т.пл. 101 С;
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - у - ди - н25 -пропиламинопропоксибензоил) - бензофуран гицрохлорид с тлл. 109 С
2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - 7 - ди - н-бупшаминопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т,пл. 118 С;
ЗО 2 - этил - 3 - (3,5 - диэтил - 4 - у - ди - н/
* - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорид с т.пл. 131 С; оксалат 2 - н - бутил - 3 - (3,5 - диэтил - 4- удиэтиламиноцропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 126 С; оксалат 2- циклогексил - 3 - (3,5- диметил- 4ди - н - бутиламинопропоксибензоил)-бензофурана с т.пл. 140 С; оксалат 2 - циклогек сил - 3 - (3,5 - диметил - 4ди - н - пропиламинопропоксибензоил)-бензофурана с т.пл. 142 С.
Пример 3. Получение 2 - н - бутил - 3 - (4 - у- ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуоан гицрохлорида.
45 В однолитровую колбу, снабженную механической мешалкой, помещ ют 29,4г (0,1 моли) 2- н-бутил - 3 - (4- оксибензоил) - бензофурана, затем
27,6 r (0,2 моля) безводного карбоната катия и
300 мл диметилформамида. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего в один прием вводят 51мл (0,5 моля) 1,3-дибромпропака. Перемешивание смеси осуществляют в течение 16 час при комнатной температуре, а затем в реакционную смесь вводят 600 мл воды. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт соединяют с органическим слоем, и образовавшийся раствор промывают водой, сушат и выпаривантг под вакуумом досуха. Полученный остаток подвергают окончательной очистке на хро566523 .мато рафической нейтральной алюминиевой колонке . Таким образом получают 27,5 г 2 - н - бутил - 3 (4 - 7 - бромпропоксибензоил) - бензофурана в виде маслянистого вещества (выход 66%).
К раствору, содержащему 9,6 г (0,023 моля) полученного соединения в 150 мл бензола, добавляют 7,6 мл (0,046 моля) ди - н - бутиламина, Реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение
12 час, а затем охлаждают. Вьшавший осадок отделяют, а бензольный раствор промывают водой, сушат и осторожно вьшаривают, чтобы исключить избыток амина. Полученный маслянистый остаток смешивают с сухим эфиром, и пщрохлорид целевого продукта выпадает в осадок при добавлении к эфирному раствору раствора хлористоводородной кислоты в эфире. Получают 5,7 г (выход 50%) 2- н- бутил - 3 - (4- у - ди - н - бутиламинопропоксибензоил) - бензофуран гидрохлорида с т.пл. 102 С.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения: а оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - 7- ди - н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.п,л, 117 С; оксалат 2 - н - бутил - 3 - (4 -" у - Nметилбутиламинопропоксибензоил) - бензофурана ст.пл,114 — 117 С; дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - у - N-метилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 220 С; дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - у - N= этилпиперазинопропоксибензоил) ° бензофурана с т.пл, 225 С; дигидрохлорид 2 - н - бутил - 3 - (4 - y - Nпропилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана с т.йл. 240 С, гидрохлорид.2 - н - бутил - 3 - (4 - 7 - й-фенилпиперазинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 148 С; оксалат 2 - н - бутил - 3- (4- у- йэтилбутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 70 С.
Пример 4. Получение гидр охлорида 2 - зтил= 3 - (4 - - ди - н- пропиламинопропоксибензоил)-бензофурана.
В 250- мл колбу, снабженную механической мешалкой, помещают 5,32 r (0,02 моля) 2- этил- 3- (4 - оксибензоил) - бензофурана, 8,18 r (0,06 моля) безводного карбоната калия, 120мл 1,2-дихлор этана и 1 мл воды. Реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение часа, затем дают охладиться, после чего добавляют 3,7 г (0,02 моля)
1 - хлор - 3 - ди - н - пропиламинопропана, и реакционную смесь нагревают с дефлегматором в течение 8 час.
Растворитель вьшаривают, а полученный остаток смешивают с эфиром и водой. Эфирный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и окончательно обрабатывают эфир,ным раствором соляной кислоты. Получают 6,2
10 (выход 71,15%) гидрохлорида2. эгил- 3 (4. у
-ди - н - пропиламинопропоксибензоил) -бензофу рана с т.пл. 106 С после перекристаллизации из этилацетата.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следую. щие соединения: гидрохлорид 2 - метил - 3 - (4 - у - ди - н- пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с
1о т,пл. 95 С; гидрохлорид 2- изопропил- 3- (4 - у- ди- нпропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т,пл. 101 С; оксалат 2- н- бутил- 3- (4-.у-ди-н15 — пропиламинопропоксибензоил) - бензоф урана т.пл. 107 — 111 С; гидрохлорид 2- н- бутил- 3- (4- 7- ди- н- бугиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 103 С;
2ф гидрохлорид 2 - метил - 3 - (4 - у - ди - н-бутиламинопропоксибензоил) - бензоф урана с т.пл. 107 С; оксалат 2 - этил - 3 - (4- 7- ди - н- бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с
25 т.пл. 94 С; гидрохлорид 2 - изопропил - 3 - (4 - у - ди - н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 67 С; оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - у- ди - н30 «пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с тдш. 117 С; оксала- 2 - циклогексил - 3 - (4- 7 - e-. н-бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 117 С;
35 оксалат 2- н- пропил- 3- (4- у- ди- н-пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т,пл. 116-121 С; оксалат 2 - н - пропил - 3- (4- 7 - ди - н«бутиламинопропоксибензоил) - бензофурана с
Ю т.пл. 87 — 90 C; оксалат 2- н - бутил - 3 - (4- у- диэтиламинопропоксибензоил) - бензоф урана с т.пл.
125 — 126 С; гицрохлорид. 2 - н - бутил - 3 - (4.- у45 -пипер идинопропоксибензоил) - бензоф урана с т.пл. 115 — 117 С; оксалат 2 - циклогексил - 3 - (4 - 7 - диэтиламинопропоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 76 С.
Пример 5. Получение оксалата 2- н - бутил50 -3 - (4- О - ди - н - пропиламинобутоксибеизоил)— бензофурана.
А Получение 2 - н - бутил - 3 - (4 - о
-бромбутоксибензоил) - бензофурана.
В 500-мл колбу, снабженную механической мешалкой, помещают 14,7 г (0,05 моля) 2 - н- бутил- 3 - 6 - (4 - оксибензоил) - бензофурана, 104r (0,075 моля) безводного карбоната калия и 140 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, а затем добавляют 56,5 г (0,25 моля) 1;4-дибром566523
10 ния в качестве абсорбента
-бензофурана.
60 бутана. Смесь нагревают на водяной бане в течение, 4 час, после чего добавляют 300 мл воды, и органический слой отделяют., Водную фазу лромьвают эфиром,и эфирньй экстракт соединя . с органическим слоем, Две соединенные фазы промывают водой, сушат и выпаривают досуха Полученный остаток перегоняют под вакуумом для удаления избытка 1,4-дибромбутана и вновь полученный остаток промывают метанолом (операцию очистки можно проводить путем хроматографии остатка на сухой колонке с двуокисью кремния в качестве абсорбента) .
Получают 14,4 г (в ыход 67%) 2 - н - бутил - 3-(4 - е - бромбутоксибензоил) - бензофурана в виде маслянистого продукта.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают 2 - этил-3 - (3,5 - диметил - 4 - б - бромбутоксибензоил) °
-бензофуран, маслянистый, не кристаллизованный, Б. Получение оксалата 2- н- бутил- 3- (4- б-ди - н - пропиламинобутоксибензоил) - бензофурана.
В 250-мл колбе при 40 — 50 С.в течение 48 час нагревают 4,29 г (0,01 моля) 2- н - бутил- 3- (4- Ь - бромбутоксибензоил) - бензофурана, 3,03 г (0,03 моля) ди - н - пропиламнна и 60 мл бензола, Образовавшийся осадок отфильтровывают, а рас творитель и избыток амина выпаривают. Получен. ньй остаток помещают в эфир. Эфирньй раствор промывают водой, сушат, а затем обрабатывают раствором щавелевой кислоты в метаноле. Получают 0,9 г (выход 16,5) оксалата 2- н - бутил- (4- 0«, - ди - н - пропиламинобутоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 102 С после перекристаллизации из эгилацет ага.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают слеггующие соединения: гидрвхлорид 2 - н - бутял - 3 - (4 - б-ниперидинобутоксибензоил) - бензофурана с тлгл. 151 С; оксалат 2- этил - 3- (3,5- диметил- 4- 0- ди-,к - бутиламинобутоксибензоил) - бензофурана с ,т.пл. 77 С; оксалат 2 - э тип - 3 - (3,5 - диметил - 4 - б - дни - пропиламинобутоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 71 С.
Пример 6. Получение оксалата 2- зтил- 3-(4 - и. ди - н - пропиламинопенгилоксибензоил)бензофур ана.
А, Получение 2- этил - 3 - (4 - и- бромпентил. оксида ензоил) - бензофурана.
В 500-мл колбу, снабженную механической ме. пилкой, помещают 13,3 r (0,05 моля) 2- этил- 3-(4 - оксибенэоил) - бензофурана, 10,4 г (0,75 моля) безводного карбоната калия и 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, а затем добавляют 57,5 г (0,25 моля) 1,5- дибромпентана.
Смесь нагревают в течение 4 час на водяной бане, после чего добавляют 300 мл воды и отделяют органический слой. Водную фазу промьвают эфиром, и эфирный слой соединяют с органической фазой. Два соединенных слоя промывают водой, сушат и упаривают досуха. Полученный остаток перегоняют под вакуумом, чтобы избежать избыточного количества 1,5-дибромпентана, а вновь полученньй остаток промывают метанолом, Операцию очистки можно проводить путем хроматографирования остатка на сухой колонке с двуокисью кремПолучают 18,5 r (выход 90%} 2 - этил - 3 - (4-ы - бромпенгилоксибензоил) - бензофурана в виде маслянистого соединения.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают 2 - этил-3 - (3,5 - диметил - 4- со- бромпентилоксибензоил)-.
- бензофуран, маслянистьй,, некристаллизованный.
Б. Получение оксалата 2 - этил - 3- (4- о- ди-н- пропиламинопентилоксибензоил) - бензофурана.
В 250-мл колбе при 40 — 50 С в течение 48 час нагревают 4,15 r (001моля) 2- этил - 3- (4 - со° бромпенгилоксибензоил) - бензофурана, 3,03 г
25 (0,03 моля) ди - н - пропиламина и 60 ivm бензола, Образовавшийся осадок отфильтровывают, а рас. творитель и избыток амина упаривают. Полученный остаток помещают в эфир. Эфирньй раствор про. мывают водой, высушивают, а затем обрабатывают
З0 раствором щавелевой кислоты в метаноле. Полую;юг 0,5г (выход 8%) оксалата 2- этил- 3- (4- са-ди - н - пропиламинопентилоксибензоил) - бензофурана, плавящегося при 151 С после перекристаллизации из этилацетата.
3$ На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения: оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - о- дин - пропиламинопентилоксибензоил) - бензофурана
40 с т.пл. 104 С; оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметнл - 4 - и- ди-- н - бутиламинопентилоксибензоил) - бензофура-, на с т.пл. 73 С.
Hp и м е р 7. Получение оксалата 2- этил- 3(4- со- ди .. н - пропиламиногексилоксибензоил)А. Получение 2 - этил - 3 - (4 - са-бромгексилоксибензоил) - бензофурана.
В 500-мл колбу, снабженную механической мешалкой, помещают 13,3г (0,05 моля) 2- этил- 3-(4 - оксибензоил) - бежофурана, 10,4 r(0,,075 мо ля) безводного карбоната калия и 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной теьягературе, а затем добавляют 61 r (0,25 моля) 1,6-дибромгексана, Смесь нагревают в течение 4 час на водяной бане, после чего добавляют 300мл воды и отделяют органический слой. Водный слой промьвают эфиром и эфирную фракцию соединяют с органическим слоем. Две соединенные фракции промьвают во566523
14
13 дой, сушат и упаривают досуха. Полученный остаток перегоняют под вакуумом, чтобы исключить избыток 1,6-дибромгексана, и вновь образовавшийся остаток промывают метанолом (операцию очистки можно проводить путем хроматографирования остатка на сухой колонке с двуокисью кремния в качестве абсорбента) ..
Таким образом получают 19,6 г (выход 91%) 2 зтил - 3 - (4 - ы - бромгексилоксибензоил) бензофурана в виде маслянистого соединения.
На основе этой методики, но используя соответ. ственные исходные соединения, получают 2 - этил".3 - (3,5 - диметил - 4 - ы- бромгексилоксибензоил) бензофуран, маслянистый, некристаллизованный.
Б. Получение оксалата 2- этил- 3- (4- и- ди4
- н - пропиламиногексилоксибенэоил) - бензофурана.
В 250-мл колбе при 40 — 50 С в течение 48 час нагревают 4,29 r (0,01 моля) 2- этил - 3 - (4- ю-бромгексилоксибензоил) - бензофурана, 3,03 г (0,03 моля) ди-н-пропиламина и 60 мл бензола
Образовавшийся осадок отфильтровывают, à ðàñтворитель и избыток амина упаривают. Полученный остаток помещают в эфир, Эфирный раствор промывают водой, сушат, а затем обрабатывают рж твором щавелевой кислоты в метаноле.
Получают 1 г (выход 18%) оксалата 2 - этил - 3- (4- ю- ди- н- пропиламиногексилоксибензоил)- бензофу рана с т.пл. 124 С после перекристаллизации из этилацетата.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения: оксалат 2 - этил - 3 - (3,5 - диметил - 4 - ю- дин - пропиламиногексилоксибензоил) - бензофурана с т.пл. 68 С; ок салат 2 - этил - 3 - (3 5 - диметил - 4 - ю- дин» . бутиламиногексилоксибензоил) - бензофурана с т.пл.73 С.
Пример 8. Получение гидрохлорида 2 - н,бутил - 3 - (4 - у - н - пропнламиноцропоксибензофурана).
К раствору 18.3 r (0,044 моля) 2 - н - бутил - 3
° (4 - у - бромпропоксибензоил) - бензофурана, полученного по примеру 3, в 150 мл этанола добавляют 18,3 мл (0,22 моля) пропиламина. Реакция смеси протекает в течение 84час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь упаривают досуха. К полученному маслянистому остатку добавляют воду, и образовавшуюся смесь экстра- . гируют эфиром. Эфирный слой сушат сульфатом натрия; гидрохлорид целевого продукта образуется при обработке эфирного слоя эфирным раствором соляной кислот ы.
Получают 2,5 г (выход 13%) гидрохлорида 2- н бутил - 3 - (4- у - н - пропиламинопропоксибензоил) - бензофурана, плавящегося при 119 — 121 С после перекристаллизации иэ этилацетата.
На основе этой методики, но используя соответственные исходные соединения, получают следующие соединения: гидрохлорид 2 - н - бутил
-, метиламинопропоксибензоил) т.пл. 105 — 111 С; гидрохлорид 2 - н - бутил
5 -эт иламиноп ропоксибензоил) т.пл. 114,5 — 116, С; гидрохлорид 2 - н - бутил«бутиламинопропоксибензоил) т,пл. 137-139 С;
10 гидрохлорид 2- этил- 3- (3,5+ н - пропиламинопропоксибензоил) глл. 150 С; гидрохлорид 2 - этил - 3 - (3,5-и - бутиламинопропоксибензоия)
15 т.пл. 130 С; гидрохлорид- 2- этил - (3,5иэопропиламинопропоксибензоил) т.нл. 193 С, ° 3- (4- убензофурана с
3- (4- убензоф урана с
3- (4- у-нбензофурана с диметил - 4 - у- бензофурана с диметил - 4 - у- бензофурана с диметил -4- у- бензофурана с
Формула изобретения
1. Способ получения производных бензофурана формулы с5
Х1 о — (cH,)„— Am
ОН П
55 где R, R> и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с дибромалканом формулы
И .
8r — (СН2).n — В r где и имеет указанные значения, в присутствии соли щелочного металла, напримеу где R — разветвленньй или линейный алкил с
1 — 4 атомами углерода или. циклогексил;
Rg u Rz — атом водорода или линейный алкил с
1- -3 атомами углерода, Ащ — диметиламино-, диэтиламино-, ди- н- пропиламино-, ди-н-бутиламино-, пиперицино-, N- метилпиперазино-, N- этилпиперазино-, Й- н- пролил40 пиперазино-, N-фенилпипер азино-, глетил- н-бутил аьатно-, этил- н- бутиламино-, метил амино-, эгиламино-, н-пропиламиноизопропиламино. илч н-б-тиламиногруппа, n — целое число от 3 до 6, 45 или их солей, отличающийся тем, что замешенное производное бензофурана формулы
566523
10
Составитель И. Дьяченко
Ридактор Н. Джарагетти Техред М. Левицкая 1Горректор А. КРавченко
Заказ 2559/44
Тираж 553 Подлнс нос
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент™, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 натрия или калия, обраэунлцееся соединение формулы
5 со о (сн2) зг
IV
0;+ 2 где R, Й1, Йз и и имеют указанные значения, подвергают конденсации с амином формулы н-/ где At имеет укаэанные значения, в среде инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт или переводят его в соль известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы1!! в среде инертного органического растворителя, например бенэола.