Способ получения -замещенных циклосериновых соединений или их солей

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<. 0 545259

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07D 261/02//

А 61К 31/42 (22) Заявлено 31.07.74 (21) 2048524/04 (23) Приоритет — (32) 01.08.73 (31) 384545 28.05.74

473164 (33) США

Государственный намите

Савета Министров СССР аа делам изааретений и открытий (53) УДК 547.786.07 (088.8) Опубликовано 30.01.77. Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 08.07.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Норман Питер Енсен (США) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко, Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ

ЦИКЛОСЕРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НХ (О .МН ни. сн,х

0 1НС вЂ” ОСОСН Y

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1 где R — атом водорода или метильный радикал, а

Х, Y, Z — атом водорода или низший алкильный радикал, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения енаминов, заключающийся в конденсации кетонов с аминами. Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе соединения общей формулы I, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предложен способ получения N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1 или их солей, заключающийся в, том, что производное циклосерина общей формулы II где Р имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

10 ХСН2СОСНСОСН2Y III !

Z где Х, Y, Z имеют вышеуказанное значение, при температуре от 0 до 35 С с последующим

15 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят с избытком соединения общей формулы III, которое одновременно является реагентом и раст20 ворителем. Процесс можно также проводить в среде органического растворителя, который смешивается с исходными соединениями, такого как эфир. Предпочтительно процесс проводить в безводных условиях. При проведе25 нии процесса при температуре выше 35 С существенно уменьшается выход целевого продукта за счет протекания побочных реакций, 545259

НХ- 8

СН,Х

N}K -ОСОСН Y

40 нк

О 3N2

50 а при температуре около 0 С скорость процесса низка. В связи с этим желательно проводить реакцию при комнатной температуре или при температуре, при которой процесс заканчивается за 40 — 48 час. Соединения общей формулы 1 превращают в соли обработкой основаниями, такими как метилаты натрия или калия, аммиак или амины, или гидроокисью калия или натрия в среде низшего алканола.

Пример 1. Смесь 3 r D-4-амино-3-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси и фильтруют, трижды промывают 20 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, при этом получают около 3,5 г 0-4-(1-метил-3-оксо — 1-бутениламино)-3 - изоксазолидинона с температурой плавления 145 С (с разложением); 1я) " =159 (1% метанола).

Пример 2. Смесь 3 г D-4-амино-5-метил3-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси, фильтруют, промывают тремя порциями эфира по

20 мл и сушат при комнатной температуре в вакууме, получают 3,5 r D-4-(1-метил-3-оксо1-бутениламино) -5 - метил-3- изоксазолидинона.

Пример 3. Смесь 2 r D-4-амино-3-изоксазолидинона и 10 мл З-метил-2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 42 час. Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пять раз по

5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, получают около 2,0 г

D-4- (1,2-диметил - 3-оксо - 1-бутенил) -амино-3изоксазолидинона с т. пл. 121,5 †1,5 С.

Пример 4. Смесь 2 r D-4-амино-5-метил3-изоксазолидинона и 10 мл З-метил-2,4-пентандиона .перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 42 час.

Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пятью порциями по 5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме и получают продукт D-4- (1,2-диметил-3-оксо-1-бутенил)-амино-5 - метил-3-изоксазолидинон в количестве около 2,0 г.

Пример 5. 0,143 г D-4-(1-метил-3-оксо-1бутенил) -амино-3-изоксазолидинона растворяют в 0,3 мл метанола и добавляют 1,56 мл

0,50 М раствора гидроокиси натрия, при этом рН достигает 7,0. Метанол выпаривают досуха в вакууме и получают 0,16 г вещества. Порцию 0,152 г полученного вещества промывают 2,5 мл ацетона и растворяют в 0,55 мл метанола, раствор отфильтровывают и фильтрат разбавляют 0,45 мл метанола. К полученному раствору добавляют 4 мл эфира, а кристаллический осадок, который образуется, фильтруют, промывают эфиром и высушивают и получают 0,13 r D-4- (1-метил-3-оксо-1-бутенил)4 амино-3-изоксазолидинона полугидрата натриевой соли с т. пл. 186 — 188 С.

Пример 6. Около 3 г окиси кальция суспендируют в 40 мл воды и суспензию охлаждают до 0 — 5 С. Около 5 г D-4-(1-метил-3-оксо-1-бутенил) -амино-3-изоксазолидинона добавляют к охлажденной суспензии, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин. Смесь отфильтровывают, а

10 нерастворившееся вещество промывают 10 мл воды. К раствору добавляют D-4-(1-метил-3оксо-1-бутенил) - амино - З-изоксазолидинон, при этом рН достигает около 9,5, К полученному раствору добавляют активированный

15 уголь, смесь перемешивают около 15 минут и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют в шесть раз этанолом(по объему), а кристаллический осадок, который образуется, отфильтровывают и промывают изопропанолом, вы20 сушивают в вакууме и получают чистую кальциевую соль.

Формула изобретения

25 1. Способ получения N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1 где R — атом водорода или метильный радикал, а

X, Y, Z — атом водорода или низший алкильный радикал, или их солей, отл ич а ющийся тем, что производное циклосерина общей формулы 1!

45 где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

ХСН2СОСНСОСН2Ъ III !

Z где Х, Y, Z имеют вышеуказанное значение, при температуре от 0 до 35 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят с использованием избытка соединения общей формулы III.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в безводных условиях.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят в среде эфира.

Приоритет по признакам:

05 01.08.73:

545259

Составитель Т. Левашова

Редактор Л. Герасимова

Техред И. Карандашова

Корректор А. Степанова

Заказ 921 8 Изд. ¹ 334 Тираж 589 Г1одппсное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскан наб., д. 4/5

Типографии, пр. Сапунова, 2 способ получения N-замещеннт:тх циклосериновых соединений общей формулы I.

28.05.74: способ получения солей N-замещенных циклосериновых соединений общей формулы l.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. S. Hiinig, W. Lendle, Acilierung des 1—

5 Norpholinocyclopentens, Вег, 93, 909, 1960.