Замещенные амиды м-/п/-сульфамилбензолсульфокислоты, проявляющие диуретическую активность

 

О П И С А"К Й:."Е

ИЗО БР ЕТ ЕН И Я

;д 531802

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18.06.75 (21) 2146311, 04 с присоединением заявки J¹ (51) Ч, Кл в С 07С 143 789

А 61К 31,. 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (23) Приоритет (53) УДК 547.569.07 (088.8) Опубликовано 15.10.76. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 24.06.77 (72) Авторы изобретения

В. П. Черных, В. И. Гридасов, В. И. Кабачный и С. М. Дроговоз

Харьковский государственный фармацевтический институт (71) Заявитель (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ л-(n)-СУЛЬФАМИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ

АКТИВНОСТЬ где R = n-H>NSO C H4 лт НгИ$02СвН4 и-HgNSOgCgH4 л HgNSOgCgH4

N — N тт Нб е 1 0 вн

Изобретение относится к новым химическим соединениям — замешенным амидам тт-(и)сульфамилбензолсульфокислоты общей формулы I

Замешенные амиды м-(n)-сульфамилбензолсульфокислоты представляют интерес как фармакологически активные соединения. Они могут быть использованы в качестве диуретических средств.

Известны соединения общей формулы

2 где R=H, — СИ 1, получаемые циклизацией ароматических сульфамидов с соответствующими альдегидами при нагревании в растворителе. Выход до 80%.

Эти препараты получили широкое распространение в медицинской практике в качестве пероральных диуретических и салуретических средств. Однако при длительном применении препаратов бензотиадиазииового ряда (гипотиазид, циклометиазид) могут развиваться гипо aлиемия и гипохлоремический алкалоз; наблюдается обострение латентной падагры и

15 сахарного диабета; и при тяжелой почечной недостаточности их применение противопоказано.

Новые соедине шя общей формулы I в отличие от известных превосходят ио диурети20 ческой активности гииотиазид в среднем на

230 — — 180оо у мышей и на 20 — 22вo — у крыс.

Кроме того, анализ результатов острои токсичности показал, что замешенные амиды .и-(n)сульфамилбензолсульфокислоты менее токсич25 ны по сравнегпио с гипотиазидом в 1,26 — 1,2 раза. Они проявлятот диуретическую активность прп малой токсичности, благодаря чему могут найти применение как препараты диуретического действия.

30 Предлагаемые замешенные амиды я-(n)сульфамилбензолсульфокислоты общей фор531802 0.,Ч 02NHR

- 4 - -."-"4

1 2 ™2 О2 2

= — ©-10;Ен„а

3(2NA2

Я вЂ” И ар; — 3- e,н, мулы I, проявляют диуретпческую активность.

Способ их получения заключается в том, что сульфанпламиды II, содержащие свободную ароматическую аминогруппу, нагревают с ,я-(n) — сульфамилбензолсульфохлоридами в

Выход достигает 75%.

Б качестве исходных продуктов используют различные соединения общей формулы II, содержащие свободную ароматическую амнно"р1 "").

Очистку целевого продукта обшей формулы

I проводят последовательной обработкой щелочью и кислотой с дальнейшей перекрнсталлпзаццей из водного этанола.

Замещенные амиды л-(n)-сульфамилбензолсульфокнслоты представляют собой бесцветные кристаллические вещества нейтрального характера, водные растворы которых имеют рН 7, растворимые в водных щелочах, органических растворителях, при нагревании — в по де.

Днуретическую активность проверяли на белых мышах и крысах по методикам первичного фармакологического исследования биологически активных веществ.

Исследования на мышах показали, что замешенные амиды л-(n)-сульфамилбензолсульфокислоты увеличивают мочеотделение у мышей на 314 — 597% и превосходят активность гнпотназида и диакарба на 30 — 240% (табл. 1).

Опыты на крысах подтвердили выражеп дцуретпческое действие исследуемых препаратов, которые усиливают диурез у данной группы животных на 180 — 230% и превосходят активность гнпотпазида и дикарба на 20 — 22 "/о (табл. 1) .

Из данных табл. 1 следует, что замешенные амиды я-(n)-сульфамилбензолсульфокислоты, как в опытах на мышах, так н на крысах, проявляют хорошо выраженную диуретическую активность, превосходящую по активности такпе эффективные пероральные диуретики, как п потиазид и диакарб. среде пиридина с последующим выделением целевого продукта.

Общую схему процесса получения замешенных амидов лс-(и)-сульфамилбензолсульфокис5 лоты можно представить в следующем виде

Изучение острой токсичности на белых мышах при внутрибрюшном введении показало, что 1 D p, вычисленная по Керберу, для замешенных амидов м-(n) -сульфамилбензолсульфокнслоты составляет 1070 — 1870 мг/кг, в то время, как LD;p для гипотиазида — 1077 мг/кг, а для диакарба — 1175 мг/кг.

Все это позволяет отнести сульфамиды 1 к малотоксичным веществам. Сравнительный анализ токсичности, где LD„p гипотиазида и диакарба приняты за 1 показал, что замешенные амиды л-(n)-сульфамнлбензолсульфокислоты в 1,2 — 1,6 раза менее токсичны, чем гипотпазид и диакарб, как это следует нз дан20 ных, приведенных в табл. 2.

Пример 1. и-Сульфамиланилид-(n -сульфамнл) бензосульфокпслоты.

К 1,72 г (0,01 моля) и-аминобензолсульфа;;,èäà в 20 мл сухого пиридпна по частям, при

25 охлаждении и перемешивании прибавляют

2,55 г (0,01 моля) и-сульфамилбензолсульфохлорида. Реакционную смесь нагревают 15 мпн в среде кипящего растворителя, затем охлаждают, разбавляя водой, подкисляют НС1

33 (1: 1) до рН 2, вновь охлаждают и фильтруют. Осадок растворяют в 5%-ном растворе

ХаОН, смешивают с 1 — 2 г активированного угля, фильтруют, подкисляют НСI (1: 1) до рН 2, фильтруют, после чего осадок сушат, 35 перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2,78 r (72%) и-сульфамиланилид(и -сульфамил) бензосульфокислоты с т. пл.

257 †2 С.

Аналогичным образом получают и другие со40 единения, приведенные в табл. 3. Температура плавлсt ня полученiiü х соединений определена ннле перекрнсталлизации их из водного этаиола.

53IS02

Таблица 1

Диуретическая активность замещенных ампдов лг-(и)-сульфамилбензолсульфокислоты О,1НЯ (),ян, Объем мочи, выделенной крысами за 3 ч, по отношению к контролю":, Объем мочи, в||деленной мышами за 3 ч, по отношению к контролю":, Выход

2,78

2,70

2,74

2,62

314

184

3,44

357

208

369

213

Объем мочи, выделенный контрольными группами животных, принят за 100О, Таблица 2

Токсичность замещенных амидов лг-(и)-сульфамилбензолсульфокислоты

$о,ванн

0PIH

Отношение Щ, изучаемых препаратов к LD,, Положение

502ЫН2 группы

1-050 для мышей, мг/кг диакарба гипотиазида

1870

1,70

1,61

1077

1175 и Н ИЯО2СВН4 t-Н,NSO2Ñ.Н, п-H2NSO22С,Н, лг н2юо С Н1

N — Я

l1 п Н5С,-

Гипоти азид

Диакарб и Н2NSO C H4 лг Н2NSO Ñ Н4 гг-Н NSO>C H

N — N тт Н5ф2 (уц,б0 С; Ца

Гипо иаз, д

Диакарб

Положение

ЯО2NH2 группы

597

316

1400

0,99

1,26

1,30

228

208

180

0,91

1,16

1, 0

531892

Таблица 3

Замещенные амиды я-(и)-сульфамилбензолсульфокислоты

yQPHH

Поло>кепи е

ИОАН, группы

Вычислено N, Выкод, Т. пл., ОС

Найдено оо

Брутто- формула

Оо

257 — 258

256 — 257

201 †2

256 †2 п н,юовс (-(.и-Нв((БО,.СвН4 п-Н,NSO Ñ,Í„ и Н ИБО СвH4

71

69

10,75

10,92

10,81

10,91

С121 (13 3 - БЗ

С> Н зИзОвБз 12(13N3Ot S3

C12(413N3O ;S3

10,73

10,73

10,73

10,73 и

Н5 "-, (Н 3 О „(,11, — 4.

238 †2

10,89

10, 84

Сп;Н,-,N.-Овала и

Фор м ул а изобретения и и л! д!

Составитель В. Полетаев

Корректор Н. Аук

Редактор Л. Емельянова

Заказ ! !3, 1 Изд. Л 416 Тира>к 582 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, уК-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Замещенные амиды >н- (n) -сульфам илбепзолсульфокислоты общей формулы 1 О,МНК

1О,ХН

Поло>кение SO,ХНз группы где R = n-Н ХЯО С,Н4, гн-Нз1 (- >ОзСзН.ь п Н ЬОзСаН4, и-HgI(SONIC„-Н,, проявляющие диуретическую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

10 1. J, F. King, V. !. Kang, «Basic Catalysis ш the Trapping of Sulphones», 1. С. S. Chem.

Comm., 2, 52, (1975).

2. С. %. %ЬИе1>еас1, 1. 1. Traverso, Н. R. Sullii an. «Diureties. 3,4.— Dihydt о — 1,2,4 — benzo15 thiadiazine 1,1 — Dioxicles, J. Org. Chem. 26, 8, 2814 (1961).