Способ получения полигидроксильных эфиров индолил-1- алкановых кислот

 

ПИСАНИ/Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Ч 1

Союз Советских

Социалистических

Реслублик дц 524287

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

) 6 70143/ (22) Заявлено 31,01.74(21)/, 993 6 /О (23) Приоритет30,0671(32) 08. 07. 70 (51) М Кл е

С 07 2 209/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (31) ПВ 7 02 5 3 1 6 (33) Франция (43) Опубликовано 25.08.76. Бюллетень № 31 (45) Дата опубликования описания 14.12.76 (53) УДК 5, -,.;5-,. . 07 (08 8. «) Иностранцы

Андрэ Аллэ (Франция) и ?Кан Майер (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель — Уклаф" (Франция } (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИГИДРОКСИЛЬНЫХ ЭФИРОВ

ИНДОЛИЛ-1-АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

-СН»

Изобретение относится к способу получения новых полигидроксильных эфиров индолил-1 — алкановых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промыш— ленности, Известен способ получения полигидроксильных эфиров 3-индолилалкановых кислот взаимодействием их низших эфиров с 4-ок— симетил — 2,2 -диалкилдиоксоланами.

Использование такого метода примени— тельно к эфирам индолил-1 — карбоновых кис— лот позволяет получать новые полигидроксильные эфиры индолил-1-алкановых кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предложен способ получения полигидроксильных эфиров индолил — 1 — алкановых кислот общей формулы Х

У

CHз

А;соос,н снсн,oR

Х1

OR где К и Z, — водород, атом галоида, низший алкил или трифторметил,или низший алкокси;

А г — циклогексиловый, ароматический, гомоциклический, пиридильный, фурильный или тиенильный радикал, незамещенный или замешенный одним пли несколькими нпзшпми алкильными радикалами, радикалами галогена, трифторметилом. нпзшпMH алкоксиловыми, алкилтповыми или алкплсульфонпло-вы ми р адик ал ами;

A — двухвалентный линейный или развет— вленный алифати:еский радикал формулы в которой R » — водород или низший слкил;

R u R — водород илп вместе образуют

7 остаток кеталя формуль1 С в кото—

1 рой P и»=» являются низшими алкилами, заключающийся в том, что низший эфир

526287 индолил- 1-алкановой кислоты общей формулы 11

СОАу

С,Н

А-СОО анкил где Av, 2,, 7 и А имеют указанное значение, а алкил — низший алкил с 1-5 атомами С, подвергают взаимодействию с 4-оксиметил-2, 2-диалкилдиоксоланом общей формулы

111

HOCH - С Я - C H

О О

С

Р О, где P и 5 имеют указанное значение, в присутствии основного конденсируюшего средства с последуюшим выделением целево—

ro продукта в виде эфир» или в случае необходимости после кислотного гидролиза — о —

-глицеринового эфира известными приемами.

Если в цепи A находится асимметричес— кий атск. углерода, то вещества общей фор— мулы l могут быть в виде оптических изо— мерои, В соедине»иях общей формулы 1 низший алкоксильный радикал представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси или н-бутоксигруппу, низший алкиловый радикал— разветвленный или неразветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкилтиовый или алкилсульфо ниловы и р адик ал содер;кит алкильную разветвленную или»еразветвленную группу с 1-6 атомами углерода, Среди соединений формулы 1 выделяют— ся следующие соединения:

0 О > -изопропилидендиоксипропиловый

I эфир (2-метил-3- п.-хлорбензоил-б-метоксииндолил-1) уксусной кислоты; глицериловый эфчр (2-метил-3-п,-хлорбензоил-6— метоксииндолил — 1)уксусной кислоты;

О 2, 0 3 -изопропилидендиоксипропиловый эфир (2-метил-3-и -толуил-6-метоксииндолил-1)уксусной кислоты; глицериловый эфир (2 — метил — 3 — Tl — толу ил-6— метоксииндолил — 1 ) уксусной кислоты;

О 2, О 3 — изопропилидендиоксипропиловый эфир (2 — метил — 3- и -метоксибензоил-6-ме— токсииндолил-1 ) уксусной кислоты; глицериловый эфир (2-метил-3- п — метоксибензоил-б — метоксииндолил-1) уксусной кис— лоты; э 1

О 2, 03 — изопропилидендиоксипропиловый эфир (2-метил — 3 — пфторбензоил — 6 — ме— токсииндолил-1)уксусной кислоты; глицериловый эфир (2-метил-3-ю-фторбензоил-6-метоксииндолил-1 ) уксусной кислоты;

О О -изопропилидендиоксипропиловый

2. 3 эфир 3 L — (2-метил — 3 — T1-фторбензоил-6-хлориндолил-1 )-pL-пропионовои кислоты; глицериловый эфир 2 1 †(2-метил-3- 1 †фторбензоил-6-хлориндолил-1 )-pL-пропионовой кислоты;

0 2, Π— изопропилидендиоксипропило1g вый эфир D L — (2-метил- 3- и -хлорбензоил-6-хлориндодил-1-)-с(-пропионовой кислоты; глицериловы и эфир 2 L — (2-метил — 3- и-хлор— бензоил-6-хлориндолил-1 )-d. — пропионовой кислоты;

О, О 3 — изопрогилиде»диоксипропиловый эфир (2-метил — 3- и-трифторметилбензоил — 6— — метоксииндолил-1 ) уксусной кислоты; глицериловый эфир (2-метил — 3 — Tl -трифторметилбензоил — 6-метоксииндолил-1 ) уксусной

Я КИСЛОТЫ.

В качестве основного ко»денсируюшего средства можно использовать алкоголят, гидрид или амид шелочного металла.

Гидролиз изопропилидендиоксиалкилового

25 эфира осуществляют при необходимости в кислой среде, содержащей минеральную кис— лоту, например борную.

Пример 1. Глицериловый эфир DL

-(2-метил-3-Ъ-хлорбензоил-6-хлори»долил30 -1)-d. — ïðoïèo»oâîé кислоты.

В зашишенную от влаги колбу загружают с

10,7 г 02, О 3 — изопропилидендиокси —пропилового эфира DL -(2-метил-3- и—

-хлорбензоил-6-хлориндолил-1)- а-прспи35 оновой кислоты, 53, 5 мл метоксиэтанола и 13, 5 г борной кислоты.

Нагревают при 80 С в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры, раз— бавляют 200 мл хлористого метилена. Раст40 вор промывают четыре раза по 200 мл воды, обесцвечивают углем, фильтруют и отгоняют хлористый метилен.

Получают 8,4 г аморфного продукта, ко— тарый очишают на колонке с силикагелем, 4б элюируют смесью хлороформ — этанол (9:1).

Собирают 6,9 г продукта, который обрабатывают активированным углем при нагревании с обратным холодильником B метаноле, фильтруют и упаривают досуха в глубоком вакууме.

Получают 6,48 г глицеринового эфира

D L — (2-метил- 3- -хлор бензоил-6-хлориндолил-1 )-d--пропионовой кислоты в виде аморфного продукта, слегка окрашенного в желтый цвет и растворимого в спиртах, аце— тоне и хлорофооме.

Вычислено, %: С 58,68; H 4,70;

3,11; С(15,75;

22 21 2 5

С(NО

526287

Найдено, %. С 58,7; Н 4,7; М 3,4;

С 15,5.

Пример 2. 0, 0 — изопропилидендиоксипропиловый эфир (2-метил — 3-ивЂ

-хлорбензоил-6-метоксииндолил-1 ) уксусной кислоты, У 1

Перемешивают 8,9 г 0, О> — изопропилиденглицерина,129 мг 50%-ной cyc— пензии гидрида натрия в минеральном масле и 5 г метилового эфира (2-метил-3 — Yl-хлор— бензоил-6-метоксииндолил-1 ) уксусной кислоты в вакууме 50 мм рт.ст.

Реакционную смесь нагревают в течение

2 час при 75 С и отгоняют избыток О>, I5 о

0 -изопропилиденглицерина при 80оС/3 мм рт.ст. Остаток растирают с 35 мл изопропилового эфира в течение 1 часа, ста— вят на ночь в холодильник, фильтруют. Осадок промывают холодным изопропиловым ф) эфиром и сушат в вакууме при комнатной

I Ф температуре. Получают 5,885 г 0, G„—

-изопропилидендиоксигропилового эфира (2†метил †и — хлорбензоил — 6-метоксииндолил— — 1)уксусной кислоты. 25

Для анализа соединение очищают перекристаллизацией из изопропанола, затем из этанола и из изопропилового эфира.

Соединение имеет вид светло †желт игл, растворимых в хлороформе, этаноле, ацетоне, и бензоле, мало растворимых в эфире, нерастворимых в воде, т.пл. 1 17оС.

Т. пл., ОС

Физический

Раство имость

Вещество растворим нерастворим вид

Изопропилидендиоксипропиловый эфир (2-метил-3- rl — толуил — 6- светло-коричне— метоксииндолил — 1)уксусной кис в вые кристаллы в хлороформе, мет а ноле, хло- в в оде, ристом метиле- эфире не

115 лоты в хлороформе, в воде, метаноле, аце— тоне

104 то же

96-97

Изопропилидендиоксипрспиловый бесцветные эфир (2-метил — 3- н -метоксибен- иглы зоил-6-метоксииндолил-1 )уксусной кислоты в хлороформе, TD же ацетоне в хлороформе, толуоле бесцветные кристаллы

135 лоты желто-оранже- в органических вые кристал — растворителях лы

Глицериловый эфир (2-метил—

-3-7I -толуил-6-метоксииндолил-1)уксусной кислоты

Глицериловый эфир (2-метил-3- Tl — метоксибензоил — 6 — метоксииндолил-1 ) уксусной кис—

Изопропилидендиоксипропиловый эфир 2 1 -(2-метил — 3- и—

-фторбензоил-6-хлориндолил— 1) — ol — пропионовой кислоты

Вычислено, %: C 63,63; Н 5,55;

СЕ 7,51; N 2,97

С Н CEЙО

25 26 6

Найдено, %: С 63,4; Н 5 5; С1 7,5;

N 3,0

Пример 3. Глицериловый эфир (2-метил — 3-хлорбензоил-6 -метоксииндолил-1 ) уксусной кислоты.

Нагревают при 100 С в течение 18 час

7 > смесь 7,85 г Oz, О> -изопропилиндендиоксипропилового эфира (2-метил-3- с -хлорбензоил-6-метоксииндолил-1)уксусной кислоты, 8,55 г борной кислоты и 38,8 мл метоксиэтанола, Охлаждают до 15оС, выли— вают в воду, фильтруют, промывают осадок водой до нейтральной рН, сушат в вакууме.

После перекристаллизации из изопропанолаизопропилового эфира получают 3.5 r гли— церилового эфира (2-метил-3-и -хлорбензоил-6 — метоксииндолил — 1)уксусной кислоты.

Для анализа продукт очищают перекрис— таллизацией из бензола.

Соединение имеет вид желтых кристаллов, растворимых в ацетоне и хлороформе, мало растворимых в бензоле, нерастворимых в воде, т.пл. 1 36 С.

Вычислено, %: С 61,18; Н 5,14:

С8 8,21; hf 3,24

С22Н22С1 06

Найдено,%: С 611; Н 51; С 82

М3,3

Аналогично получают соединения, приведенные в таблице

526287 то же

110-111 светло-жел- в спиртах тые иглы

118 в спиртах, хлороформе желтые иглы в изопропаноле, этиловом эфире уксусной кислоты желтое твердое вещество в хлороформе, хлористом метилене, эфире

123

ОА сн

А«сООс н GHcH GR т

01 сонг

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Глицериловый эфир 2 Ь вЂ” (2- бесцветное — метил-3- и -фторбензоил-6- твердое ве-хлориндолил- 1 ) - d.-пропио новой щество кислоты

Изопрогилидендиоксипропиловый эфир (2-метил — 3- Yl -фторбензо— ил — 6- метоксииндолил — 1 ) уксусной кислоты

Глицериловый эфир (2-метил— 3- и -фтор бензоил-6-метоксииндолил — 1 ) уксусной кислоты

Глицериловый эфир (2-метил — 3†П-трифторметилбензоил-6-метоксииндолил-1 )уксусной кислоты

Изопропилидендиоксипропиловый эфир (2-метил †- й-трифторметилбензоил — 6-метоксииндолил-1) уксусной кислоты то же

Формула изобретения

Способ получения полигидроксильных эфиров индолил-1-алкановых кислот обшей формулы 1 30 где Y и 7. — водород, атом галоида, низший алкил или трифторметил, или низший алк-окси;

А Р— циклогексиловый, ароматический, гомоциклический, пиридильный, фурильный или тиенильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими низшими алкильными радикалами, радикалами галогена, трифторметилом, низшими алкоксиловыми, алкилтиовыми или алкилсульфониловыми радикалами; 66

A — двухвалентный, линейный или разветвленный алифатический радикал формулы в которой R водород или низший алкил;

БНИИПИ Заказ 5 149 и R< — водород или вместе образуют остаток кеталя формулы

1 P г

С

Я в которой Р и Я, являются низшими алкилами, отлич ающийся тем, что низший эфир индолил-1- алкановой кислоты обшей формулы

У

CH

А-COO anкил

me А v, 7, и А имеют указанное значение, а алкил — низший алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с 4-оксиметил-2, 2-диалкилдиоксоланом обшей формулы

H0GH -CH-CH

0 0 с

Г, 0 где P и С имеют указанные значения, в присутствии основного конденсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в виде эфира или в случае необходимости после кислотного гидролиза — с . -глицеринового эфира.

Тираж 575 Подписное