Способ получения производных пиразина

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

1ш 5I4570

Сова Соеетскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл."- С 07D 241/06 (22) Заявлено 26.03.70 (21) 1416067/04 (23) Приоритет — (32) 26.03.69 (31) 14581 А/69 (33) Италия

Опубликовано 15.05.76. Бюллетень М 18

Государственный комитет

Сввета Министров СССР (53) УДК 547.862(088.8) ло ланам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 17.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Витторио Амброги (Италия) и Вилли Логеманн (eI 1) Иностранная фирма

«Карло Эрба С.п.А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗИНА

Х, 011Б Б2 2 p0)NH60NHRq

СОКН- Сн,- Сн, 3 o,- â, Изобретение относится к способу получения новых производных пиразина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые согде Ri, Rq u Rq — вместе или отдельно атомы водорода, галогена, незамещенный или замещенный алкил-, алкоксирадикал, окси-, амино-, ацетиламино- или фенильная группа; где R>, R2, R3 имеют приведенные выше значения, единения, обладающие большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Описывается способ получения новых про5 изводных пиразина общей формулы 1

R4 — низший алкил, низший алкенил, или циклоалифатический углеводородный радикал, незамещенный или замещенный алкилом или алкоксигруппой, заключающийся в том, что

10 соединение общей формулы II

Кн — изоцианат или аминогруппа, или радикал уретана или мочевины, подвергают взаи514570

21

60 нола) .

6 5 модействию с амином или изоцианатом, содержащими упомянутый выше радикал R4.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

Пример 1. 9 г N-(4- (р- (3-хлорпиразин-2карбоксиамидо) -этил) - бензолсульфонил}-метилуретена суспендируют в 150 мл ксилола при добавлении 2 г циклогексиламина; смесь подвергают нагреву при 140 С при постоянном сильном размешивании. Ксилол отделяют декантацией, после чего перекристаллизация из этанола дает в результате N-(4-(ф-(3-хлорпиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил} - N -циклогексилмочевину, с т. пл.

192 С.

При применении подобного технологического метода получены также следующие продукты:

N - (4-(р-(6 - метоксипиразин-2- карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил} - N -циклогексилмочевина, с т. пл. 167 — 168 С (из этанола); исходный продукт — 6-метоксипиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(р-(6 - хлоропи разин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил}-N -циклогексилмочевина с т. пл, 170 С (из этанола); исходный продукт — 6-хлоропиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(р-(5 - метилпиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил}-N-циклогексилмочевина с т. пл. 200 †2 С (из этанола); исходный продукт — 5-метилпиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(р-(2,3 диметилпиразин-5-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил}-N -циклогексилмочевина с т. пл. 165 †1 С (из этанола); исходный продукт — 2,3-диметилпиразин-5-карбоновая кислота;

N (4- (ф- (2 - хлор-5,6-диметилпиразин - 3карбоксиамидо) - этил) - бензолсульфонил}N -циклогексилмочевина с т, пл. 192 — 193 С (из этанола); исходный продукт — 2-хлор-5,6диметилпиразин-3-карбоновая кислота;

N - (4-(IP-(пиразин-2-карбоксиамидо)-этил)бензолсульфонил} - N - циклогексилмочевина с т. пл. 174 †1 С (из этанола); исходный продукт N - (4-(р-(пиразин-2-карбоксиамидо)этил)-бензолсульфонил}-метилмочевина;

N - (4-(р-(5 - метоксипиразин-2-карбоксиамндо) - этнл) - бензолсульфонпл}-N - цнклогексилмочевина, т. пл. 195 С (из этанола); исходный продукт — 5-метоксипиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(р-(3 - метоксипиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил}-N -циклогексилмочевина с т. пл. 204 †2 С (из этанола); исходный продукт — 3-метоксипиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(P-(6 - метилпиразин-2-карбоксиамидо) этил) - бензолосульфонил}-N -циклогексилмочевина с т. пл. 185 †1 С (из этанола); исходный продукт — 6-метилпиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(р-(3 - хлорпиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил}-N -циклогексилмочевина с т. пл. 192 С (из этанола); исход н ы и продукт — 3-хлор пир азизян-2-к ар боновая кислота.

Пример 2. 4,96 r пиразин-2-карбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником с 2,9 мл хлористого тионила в 50 г безводного бензола в течение приблизительно

12 ч. Излишки бензола и хлористого тионила удаляют перегонкой. После этого добавляют некоторое количество диоксана и этот хлоркислотный раствор вводят в 8 г и-(р-аминоэтил) бензолсульфонамидной суспензии в диоксане и 6,5 мл безводного пиридина. Эту смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 3 ч.

Диоксан удаляют перегонкой, а остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой; неочищенный ацилированный сульфонамид фильтруют и выкристаллизовывают из 95%ного этанола, получая 4,2 г продукта с т. пл.

220 †2 С, 4 г полученного таким образом соединения суспендируют в 6,4 мл смеси NaOH (2N) и

50 мл ацетона; 1,5 г циклогексилизоцианата вводят по каплям в эту суспензию при 0 — 5 С.

Эту смесь подвергают размешиванию при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего разбавляют водой, фильтруют для отделения от нерастворенных продуктов, а фильтрат подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой.

N - (4-(р-(пиразин-2-карбоксиамидо)-этил)бензолосульфонил} - N -циклогексилмочевину выделяют и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 2,9 r целевого продукта, т. пл. которого колеблется в интервале 174 — 176 С.

Пример 3. 6,9 г 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл безводного ацетона и 7,02 мл триэтиламина и подвергают в течение 15 мин размешиванию при 0 С, после чего эту смесь добавляют по каплям в

4,78 мл этилхлорформиата и перемешивают в течение 30 мин, после чего смесь подвергают охлаждению при — 5 С. В раствор 10 г и-(Pаминоэтил) -бензолсульфонамидного раствора в 50 мл воды быстро вводят 7,02 мл триэтила мина.

Смесь подвергают размешиванию в течение

3 ч при комнатной температуре, после чего ацетон удаляют перегонкой и смесь подкисляют раствором хлористоводородной кислоты.

Отделяющийся при этом продукт фильтруют.

Кристаллизация посредством спирта и воды дает 4,4 г продукта, обладающего т. пл. 198—

200 С.

4,4 г этого продукта подвергают обработке, например, указанным в примере 2 способом, а именно: 50 мл ацетона, 10,65 мг 2N NaOH и 2,52 г циклогексилизоцианата. Получают

2,7 г N - (4-(р-(5 - метилпиразин-2-карбоксиамидо) -этил) бензолсульфонил} - N -циклогексилмочевины с т. пл. 200 — 203 С (из эта514570

Формула изобретения (1)

Г.11е g O XZCOX1-1е

Соян — сн,— где R, R2 и R3 — вместе или отдельно атомы водорода, галогена, незамещенный или замещенный алкил-, алкоксирадикал, окси-, амино-, ацетиламино- или фенильная группа;

Rç

СОХИ вЂ”, — "-Н вЂ” (1 а

\==l где R>, Rz, R3 имеют приведенные выше зна- действи10 с амином или изоцианатом, содерчения, жащими упомянутый выше радикал R4, с полз — изоцианат или аминогруппа, или радикал следующим выделением целевого продукта изуретана или мочевины, подвергают взаимо- 35 вестнымп приемами.

Составитель Г. Коннова

Редактор И. Новожилова

Техред 3. Тараненко

Корректор О. Тюрина

Заказ 2068/6 Изд. № 1533 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

Следующие продукты получены при применении технологического метода, подобного описанному выше:

N - (4-(Р-(6 - хлорпиразин-2-карбоксиамидо)-этил) - бензолосульфонил) - N -циклогексилмочевина с т. пл. 170 С, исходный продукт — 6-хлорпиразин-2-карбоновая кислота;

N - (4-(Р-(6 - метоксипиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил)-N -öèêëîгексилмочевина с т. пл. 167 †1 С (из этанола); исходный продукт — 6-метоксипиразин-2-карбоновая кислота;

N (4- (Р- (пиразин-2-карбоксиамидо) -этил)бензолосульфонил) - N -циклогексилмочевина с т. пл. 174 †1 С (из этанола); исходный продукт — пиразпн-2-карбоновая кислота;

N - (4-(Р-(2,3 — диметилпиразин-5-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил)-N -циклогексилмочевина с т. пл. 165 †1 С (из этанола); исходный продукт — 2,3-диметилпиразин-5-карбоновая кислота;

N - (4- (Р- (2 — хлор-5,6-диметилпиразин - 3карбоксиамидо) - этил) бензолосульфонил)N -циклогексилмочевина с т, пл. 192 — 193 С (из этанола); исходный продукт — 2-хлор-5,6диметилпиразин-3-карбоновая кислота;

N - (4-(Р-(6 - метилпиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил) -N -циклогексилмочевина с т. пл. 185 †1 С (из этанола); исходный продукт — 6-метилпиразин-2-карбо5 новая кислота;

N - (4-(Р-(5 - метоксипиразин-2-карбоксиамидо) - этил) - бензолосульфонил)-N -циклогексилмочевнна, т, пл. 195 С (из этанола); исходный продукт — 5-метоксипиразин-2-кар10 боновая кислота:

N - (4-(Р-(3 - метоксипиразин-2-карбоксиамидо) - этнл) - бензолосульфонил)-N -öèêëîгексилмочевина с т. пл. 204 †2 С (из этанола); исходный продукт — 3-метоксппира15 зин-2-карбоновая кислота;

N — (4- (Р- (3 — iëîðïèðàç11H-2-карбокспамидо) - этил) — бензолосульфонил) -N -öèêëîãåêсилмочевина с т. пл. 192 С (из этанола); исходный продукт — 3-хлорпнразин-2-карбоно20 вая кислота.

25 Способ получения производных пиразина общей формулы 1

R4 — низший алкил, низший алкенил или циклоалифатический углеводородный радикал, незамещенный пли замещенный алкилом

30 или алкоксирадикалом, отличающийся тем, что соединение общей формулы П