Способ получения производных алканоламина

 

1

ПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Р1 5!4565

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.12.72 (21) 1663951/

/1857290/23-4 (51) М. Кл.-" С 07С 91/04 (23) Приоритет 27.05.71 (32) 27.05.70; 20.11.70 (31) 25529/70; 55246/70 (33) Великобритания

Опубликовано 15.05.76. Бюллетень ¹ 18

Государственный комите

Совета Министров СССР

II0 ДЕЛаМ ивсбРЕтЕНИй н открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностр анцы

Дэвид Джеймс Ле Каунт и Кристофер Джон Сквир (Великобр тания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лтд» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛ КАНОЛАМИ НА

Б т - - ф

Изобретение относится к способу получения не описа нных в литературе производных алканоламина, обладающих высокой фармакологической активностью.

B литературе широко описаны различные производные алканоламина, в частности описан способ получения соединений общей формулы 1.

R,— - Л

ОСН,, 1НОНсН,ЯНк где R — ал1кил или оксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода;

R2 — алканоил, содержащий до 6 атомов углерода, или карбамоил, алкилкарбамоил, алкенилкарбамоил, у которых алкил и алкенил содержат до 6 атомов углерода, или карбазоил;

А — алкилен с 1 — 5 атомами утлерода; п — 1или2;

Ra — одинаковые или различные при п, равном 2, водород, галоид, нитро-, окси-, цианогруппа, алкил, алкенил, ацил или алкоксикарбонил, содержащие до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий до 8 атомов утлероалкени 101 сНгруппы, содержащие до 5 атомов углерода, арил, арилоксил, ярялкпл и арялеоксил, содержащие до 10 атомов углерода, алкил, содержащий до 5 атомов углерода, замещенный одной или больше окси- или алкоксигруппами, согласно которому соединения общей формулы II

15 О где Х вЂ” — СН вЂ” CH. и (илп) СНОН вЂ” СН 1 группы, где 1 — галоид, а все остальные обозначс20»ия соо". ветствуют указанным выше, вводят во вза:1модействие с амином общей формулы МНЯ, где Г имеет указаниые зна1ЕНИ Я.

Од11яко в литературе отсугству1от сведения

25 о производных алканолам11»а, о1шсываемых в т1редля -аемом опособе, вместе с тем:последНИЕ ЯВ;!ЯIОТСЯ ООЛЕЕ Я! .ТИВНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ по сравнению с и;вестными.

;)14565

R Р и R имеют значения, приведенные .выше, после чего если одно или оба значения R и Р— блокирующие группы, эти блокирующие группы удаляют, затем, если необходимо, соединение, в котором один или несколько радикалов К, R и R4 — алкенил, может быть восстановлено до соответствующего соединения, в котором один или несколько R, R и К4 радикалов — алкилрадикалы. Целевые про10 дукты выделяют известными способами в виде оснований, солей, рацематов или оптически активных антиподов.

ОС}1, СНО11СНЕ NHZ

0-А — СОМЕ R

Пример 1. Смесь 3,34 г 4-оксифенокси15 ацетамида, 1,6 r гидроокиси натрия, 4 г хлоргидрата 1-хлор-3-трет-бутиламинопропанола-2 и 100 мл эта|иола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем фильтруют.

Фильтрат упари|вают досуха под вакуумом.

20 Остаток распределяют между 100 мл этилацетата и 50 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натрия, и органический слой отделяют, промывают пять раз порция ми воды по 20 мл, высушивают и упаривают досуха. Твердый

25 остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и .петролейпого эфира (т. кип.

60 — 80 С) и получают 1- (4-карбамоилметоксифенокси) -3 - трег - бутиламиноиропанол-2 с т. пл. 88 — 90 С.

Пример 2. Повторен процесс, описанный в примере 1, используя в качестве исходных реагентов соответствующий фенол и соответствующий хлоргидрат 1-хлор-3-аминопропано35 ла-2. В результате получены соединения, перечисленные IB таблице, О СН 26H0HCH2NHR

". NÏ .0 С Н, 0

Точка плавления, С

R4

Изопропил

Т рет.-бутил

Изопропил

0Н

Π— А-СОМЕ R

Соединения по предлагаемому способу отличаются по своей структуре от известных, описанных выше тем, что карбамоилалкильная грулпа связана с ароматическим ядром через атом кислорода, а также тем, что две боковые цепи в бензольном ядре расположены в орто-положении по отношению друг

" другу.

В соответствии с изобретением описывают способ получения производных алканоламина общей формулы где R — водород, или алкил, который .может быть замещен од|ним или несколькими заместителями, выбранными из оксигруппы, арила или арилоксигруппы, циклоалкил или алкенил;

R — водород, или алкил;

R — водород или алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, алкенил или аралкил, или же Я- авместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

R4 — водород или галоид или же алкил, алкеиил, окси-, алкилтио-, алкокси-, алкенилокси-, аралкоксигруппа или галоидалкил;

Л вЂ” алкилсн, а также соли казанных соединений с кислотами.

Предпочтительная группа алка ноламинов включает соединения формулы

Е / X ОСН2СНОНаЗМНВ

0e312C0MHR в которой R, R и R4 имеет значения, указанные выше; из этих соединений рекомендуемыми соединениями являются такие, у IKQTopblx

R — изопропил, трет-бутил-, или 2-окси-1,1диметилэтил, R — водород или алкил, алкенил или циклоалкил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными из этой группы являются соединения, у хоторых R"" †водор, метил, этил или аллил, а R — водород.

Описываемый способ заключается е том, что соединение формулы xcHR"NRkRs где К и R имеют указанные выше значения, R2— водород или блокирующая группа и Х группа

DR, / 1

СН",— CH — или УСН2 — СН, где R — водород или блокирующая труппа и Y — замещаемый радикал, подвергают взаимодействию с фенолом формулы

Н метил

Н

Н

Изопропил н-Б утнл

Втор-бутнл

Трет-бутил н-Гексил

Изогексил н-Гептил

Аллил

Аллнл

Цнклопентнл

Цикл гексил

Бензнл

Н

Н метил н-пропил аллил

Бром

МетокснН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

123 †1

129 †1

146 †1

141 †1

121 †1

159 †1

125 †1

108 †1

75 — 78

98 — 100

90 — 92

92 — 94

80 — 83

90 — 92

112 †1

78 — 80

101 †3

111 †1

102 †1

Точка плавления, С

107 — 110

Изопропил

СН О

R NHCO

62 — 6o

97 — 100

Метил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

11 0С11, (.HOH CH)NHR

0;1 i ° (.0)1ИИ

Rl

98 — 101

Метил

Н

Метил

Метокси

Бром

Гидроксил

Бензилокси

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н (масло)

84 — 86

72 — 74

92 — 94

77 — 79

78 — 80

Аллил

Аллил

Бензил

Циклопентил, -Гидроксиетил

-Метоксиэтил

Изопропил

Трет-бутил

Н

Метил и-Пропил

Изопропрл

Втор-бутил

Трет-бутил и-Гексил

Аллил

2-Гидро к си-1, 1диметилэтил

2-(3,4-Диметоксифенокси)-этил

Изопропил

Трет-бутил

Изопропил

Трет-б утил

Изопропил

Изопропи,п

Изопропил

Трет-Бутил

2-Гидрокси-1, 1диметилэтил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Н

Н

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Метил

Этил

Этил н-Пропил н-Пропил

Изопропил н-Бутил

Аллил

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

0СН,СНОНСН,ЫНК

Точка плавления, "С

108 — 109 (масло) 88 — 90

97 — 100

114 †1

117

98 — 100

96 — 97

92 — 93 (масло)

101 †1

80 — 82

130 — 132

104 †1

111 †1

97 — 98

Хлоргидрат 152

89 — 90 (масло)

89 — 94

83 — 84

86 (масло) 514565

КН,й 01161ВКНК

0-А-СОк1R К

Rs

Точка плавления, С

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Трет-бутил

Этил

Пеитаметилен

Н

55 — 58

1(ислы1! оксалат 98 — 100

102 — 105

Хлоргидрат 184 — 186

Хлоргидрат 177 †1

Этил

Метил

Метил

Метил

Формула изобретения

0R ! 1 11- — !".11 или

0 — СН <11а

011

0 — А — 401чк д

Составители П. Иоффе

Корректор Л. Деиискииа

Редактор Л. Новожилова

Заказ 1890/1 Изд. М 1622 Тираж 582 Под I I I CII(ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобрет!яп1Й и QTllpl IT!lit

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, IIp. Сапунова, 2

Способ получения производных алканоламина общей формулы где К вЂ” водород или С! — CI;-алкил, которь!й может быть замеще одной и!дрокси- или фенокснгруппой или фенильным радикалом, CI--CI;-циклоалкил нли -алкенил; или

R — Cl — Св-циклоалкил или -алкенил;

R- — водород или алкил, содержащий до

6 атомов углерода;

R — водород или алкил, оксиалкил или алкоксиалкил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, или циклоалкил или алкенил, каждый нз которых содержит до

6 атомов утлерода, или аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, или R u R вместе с соседним атомом азота Образует полностью насыщенное 5- или 6-членное гетероцикличеСКОЕ КОЛЬЦО;

R — водород или галоид или алкил, алкенил, алкилтиогруппа, алкокси-, алкенилоксигвуппы или галоидалкил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода, или аралкок игруппа, содержащая до 10 атомов углероча, или аралкоксигруппа, гидроксил;

Р" — водород, или алкил, содержащий до

6 атомов углерода;

Л вЂ” нормального илп изостроения алкнлен, содержащий до 4 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы XCHR NR R, где К и R" имеют указанные выше значения;

R — водород или блокирующая группа и ,". — группа:

10 где К7 — водород или блокирующая группа и (- — 3!1ме1ц!!емыЙ р!!д1!Кал, под11срг<110 г Бза l!МОдействи!о с фенолом формулы где R -, R: и R4 имеют значения, приведенные выше, после чего, если одно или оба значения Кт и R — блокирующие группы, эти блокирующие группы удаляют, затем при необходимости соединение, в котором один или

25 несколь ко радикалов R, R и К4 — алкенил, может быть восстановлено до соответствующего соединения, в котором один или несколько R, R и R — радикалов — алкилр адикалы и выделяют целевые продукты

30 в виде свободных оснований или в виде солей, в виде ра!!смата или оптически активных антиподов.

11риоритет по приз!паке!м:

27.05.70 прн К вЂ” водород, алкил С! в, которыЙ может быть замещен Окси,- фенило фенокситруппОЙ, илп цик. !Оалкпл;

R" — С4 — Cl;-алкил.

20.11,70 при К вЂ” CI в-алкснил;

R u Ка вместе с азотом образуют насыщенное 5 или 6-членное гетероциклическое

КОЛЬЦО;

RÄ- — водород.