Способ получения -(гетероарил-метил)- 7-дезокси- норморфиновили -норкодеинов

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 509239

Ъ (51) М. Кл. С 07 О 489/00 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 30,09.74 (21).1962620/2063983/23-4 (23) Приоритет 12.09,73 (32) 14.09.72 (31) P 2245141.8 (33} ФРГ

Государственный комитет

Совета Мииистров СССР

Ао делам иэаоретеиий и открытий (43) Опубликовано 30.03.76, Бюллетень № 12 (53) УДК 547.94.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания18.07.77

Иностранцы

Герхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лаигбейн и Клаус Штокхауз (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К. Х. Берннгер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-{ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ) — Ьт — ДЕЗОКСИ—

НОРМОРФИНОВ ИЛИ вЂ” НОРКОДЕИНОВ

20

В3 0 где R — водород, метил или ацетил;

8 — водород или метил;

Х вЂ” кислород или сера, 25

Изобретение относится к способу получении новых Й - производных ряда норморфина или норкодеина, обладающих ценными терапевтическими свойствами, Предлагаемый способ основан на реакции получения третичного амина путем расщепления соответствуюшей четвертичной, соли амина путем восстановления.

Применив известную реакцию к четвертичному аммониевому основанию ряда норморфина или 10 норкодеина, заявители получили новые N - (гетероарилметил) - производные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения N - (гетероарнлметнл) - Ь - 15 дезокси - норморфинов или- норкодеинов или соответствующих дигидросое нений обшей формулы 1ч сн,;

X или их солей, заключающийся в том, что четвер тичное аммониевое основание общей формулы

W-R й" Ч где R, R и Х имеют вышеуказанные значения, W — кислород или сера;

А — анион неорганической или органиC-) ческой кислоты;

Я вЂ” низшая алкильная группа с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метил, подвергают восстановлению, после чего целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

Восстановление можно проводить различными методами. Удобно использовать комплексные гидриды металлов с уменьшенной восстанавливаюшей способностью, например боргидрид натрия. Кроме того, восстановление можно осуществлять с помошью водорода в момент выделения или водорода

509239

НС!

190-193

НООС вЂ” СН ч

НС вЂ” СООН вЂ” СНз

180-182

Нcv

190 (разлагается) HCI

190 (разлагается) HC I

-Н в присутствии катализатора гидрирования, например скелетного никелевого катализатора, причем в случае применения последнего получают дигидросоединение. Возможные .побочные реакции предотвращают тем, что работают в инертных раства рителях. Продукты реакции выделяют известными методами, очищаЮт, кристаллизуют и при желании переводят в соответствующие соли, Получение исходных соединений описано в примерах.

Соединения общей формулы 1, согласно изобретению, представляют собой основания и могут обычным способом быть переведены в физиологически переносимые соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, салициловая, аскорбиновая и др.

Пример 1. Хлоргидрат N - фурфурилдигидродезоксиноркодеина, получаемый восстановлением1 иодметилата N - (2- тиофуроил) - дигидродезоксиноркодеина:

a) N - (2 - фуроил) - дигидродезоксиноркодеин.

6,16 г (0,02 моля) хлоргидрата дигидродезоксиноркодеина растворяют в 150 мл метанола, добавляют раствор 5,2 r карбоната калия в 8 мл воды и при перемешивании при 20 С в течение 10 мин прикалывают 2,6 r (0,022 моля) хлорангидрида фуран - 2 - карбоновой кислоты. Размешивают дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, а потом раствор концентрируют в вакууме.

Остаток встряхивают с 150 мл хлороформа и

100 мл воды. Органическую фазу отделяют, экстрагируют путем последовательного встряхивания в

50 мл 2 í. раствора соляной кислоты и два раза в воде, каждый раз в количестве 70мл, и после сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. При этом получают продукт реакции (8,2 г), который используют в стадии б. б) N - (2 - тиофуроил) - дигидродезокси. кодеин.

Полученный на предыдущей ступени реакции продукт растворяют в 100 мл абсолютного пиридина и этот раствор кипятят 3 час с обратным холо4 дильником после добавления к нему 5 r пятисернистого фосфата. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток поглощают 200 мл хлороформа и

100 мл Н2 О, Водную фазу извлекают еще два раза. хлороформом, каждый раз в количестве 50мп.

Соединенные хлороформные растворы экстрагируют в присутствии льда встряхиванием с 100 мл

2 н, раствора соляной кислоты и затем промывают несколько раэ водой, После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме в ротационном выпарном аппарате.

Выход: 8,95 r. в) иодметилат N - (2- тиофуроил) - дигидродезок сии оркодеина.

Раствор 6,4 и - (2 - тиофуроил) - дигидродезоксинор содеина в 100 мл абсолютного ацетона смешивают с 14,2 г (0,1 моля) йодистого метила и нагревают с обратным холодильником. Приблизительно через 2 час продукт реакции начинает выдеО ляться в виде кристаллов. Реакционую смесь охлаждают, прибавляют 250мл эфира и отсасывают кристаллизат.

Выход сырого продукта 4,8 г; т.пл.146-150 Ñ (высушен над Р20,). г) Клоргидрат N - фурфурилдигидродезоксинорк одеина.

Полученный по пункту а иодметилат подают порциями в раствор 1,85 г борводорода натрия в смеси 36 мл этанола и 18 мл воды. При этом температура поднимается до 45 С.

Для завершения реакции дополнительно перемешивают в течение часа. Затем по каплям осторожно подают 45 мл 2 н, раствора соляной кислоты и кипятят 15 мин с обратным холодильником.

Реакционной смеси дают остыть, затем ее делают аммиачной и экстрагируют трехкратным встряхиванием хлороформом, каждый раз 100 мл, Органическую фазу промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. ,0 Остаток (3,2 r) очищают аналогично примеру с хроматографией на колонне и переводят в хлоргидрат.

Выход 2,6 г; т.пл. 233-235 С.

Описанным выше способом получают и сле4> дующие соединения, 509239

6 г

HCI

220-223

HCI

245-247

HCI

240-242

HCI

221-223

HCI нс

232-234

HCI

213-214

HCI

140-141

"Н,,С

Н-,С 0

Б. Дезокси-производные

Продолжение табл

Основание 165-167,5

POOC — СН 128-131 (разлагается)

:Н

НС-СООН, HCI 225-228

207-209 (разлагается) Основание 147 149

Основание 196-198

HCI CрН,ОН 190

509239.„

АЧ-Я

Формула изобретения г(3-

Составитель В. Пастухова

Техред 3. Фанта

Корректор E. Скучка

Идактор E. Шепелева

Заказ 1127/539 Тираж 554! Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытиЯ

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения N - (гетероарилметил)

»Ь - дезоксинорморфинов илн - норкодеинов или соответствующих дигидро-соединений общей формулы 1 где R — водород, метил или ацетил; 16

R . - водород нли метил

1 . Х вЂ” кислород или-сера, нли их солей, отличающийся тем, что четверпж ное аммониевое основание общей формулы l1

20 где R, R и Х имеют вышеуказанные waчения;

Ч вЂ” кислород или сера, .

А — анион неорганической или органической кислоты; . R — алкил с 1-6 атомами углерода, подвергают восстановлению, после чего целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся:тем, что процесс ведут при помощи боргидрида.натрия в присутствии растворителя или смеси растворителей.