Способ получения 8-производных 4-окси-3-метил-10метилен-2, 9диоксатрицикло(4,3,1,03,7) декана

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

С рциалистических

Республик (>i) 8О82О6(61) Дополнительный к патеиту(22) Заявлено 08.12.70(2i) 1943403 23.-4. (23) Приоритет - (32) 08.12.69 (3Ц Р1961433,6 (33) ФРГ (43) Опубликоваио25.03.76.8аллетеиь,% 1 (51) М. Кл..

С 07, В 493/02

{53) У)Ж 547,812:

:547.816)

;547,891. < <

;547.841 (088.Ь ) Гвщдарстввквй кастет

@вата Маектрвю ЯЮ а лмкм иебретвкий и аткритМ (45} Дата опубликования описаиия 07.05.79

Иностранец

Петер Виллиброрд Тиес (фрг) (72) Автор изобретения

+(; -p ЮЬ

Иност анная фирма

Кали - Хеми ДГ

{ +PI ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-П1"ОИЗВОДНЫХ4-ОКСИ-3 ХЕТИ>

-10-МЕТИЛЕН-2.9-ДИОКСАТРИЦИКЛО(4. 3 1 ° 0 ) QEKAHA

Ц

0Н

Изобретение касается получения новых соединений — 8-производных-4-окси -3--метил-10-метилен-2,9--диоксатрицикло(4, 3,1,0з>т)декана обшей формулы где 5 - алкоксигрупца с 1-4 атомамн углерода или бензилоскигруппа, которые обладают ценными физиологически активными свойствами.

Способ основан на таких известных s орт аническом синтезе реакциях чак применяемая при получении пнрановыя производных реакция циклизации спиртов, сопровождающаяся одновременно аллильной перегруппн2 ровкой, .например заменой аиильного остатка алкилъным радикалом, каталитическим гидрированием и т. и, Сушиость предлагаемого способа заключается в том. что циклопента(с)пиран общей формулы в которой Х - ацилоксигрупла;

М P - ацилоксигруппа илп Р -3-глюкозидная группа;

- атом галогена или водороде или

2 роданогруцпа;

- етом водорода или ацил, 508206 подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы

R — OH {3), где имеет указанные значения, в кислой среде, полученное соединение, если Д - атом галогена или роданогруппа и p - ацильный остаток, в присутствии

3 органического основания, предпочтительно диэтиламина, восстанавливают водородом, расходуемым в количестве одного эквивалента, до образования соответствующего

C-3-метильного соединения, ацильную группу омыляют известным способом, а конечный продукт выделяют обычными методами.

Возможно также сначала производить омыление ацильной группы и непосредственно после этого восстанавливать галогенметильную группу в метильный остаток.

Соединение, соответствующее формуле

2, вводят во взаимодействие со спиртом преимущественно в присутствии соляной кислоты, и -толуолсульфокислоты или кислоты

Льюиса.

Предпосылкой к проведению реакции циклизации, которая может быть осуществлена в кислой, преимущественно спиртовой, среде, или к получению циклогепт -jc)nmpaHa asaae cs aam gme в цис-положении циклопентанового кольца С-7 гидроксильной группы и пиранового кольца, а также наличие реакционоспособной аллильной состзмы у углеродных атомов С-З, С-4, С-6. Формально циклизация происходит в результате присоединения кислорода гидроксильной группы к С-7 и С-3, что сопровождается аллильной перегруппировкой и отщеплением

HX. Поскольку реакцию проводят в присутствии спирта и кислого катализатора, например хлористого водорода, ю -толуолсульфокислоты или кислоты Льюиса, то в результате алкоголиза может быть осуществлена замена р -остатка у С-1 алкоксиль1 ным или арилалкоксильным остатками, соо,тветствующими применяемому спирту.

В промежуточном соединении обшей формулы

Н

СН вЂ” Р где g — гнлоген, 1, — аиильный < та 1 ток, ацилоксильный остаток, расположенный у С 4, сначала может быть омылен до гидроксильной группы, после чего может быть произведено каталитическое восстановление лагогенметильной группы у С вЂ” 3 в метильный остаток, Если Я, - ацильный ос1таток, циклопента(с)пираны формулы 2 могут быть получены из гидровальтрйта и его гомологов посредстврм переведения эпоксидного соединения в соответствующий гидрин. Если в качест-,е исходного соединения используют циклопента(с)пиран, в котором Р - P 9-глюкозидный остаток, "1 и R — атом водорода, то соединение формулы 1 получают циклизацией в результате реакции со спиртом в кислой среде.

Циклопеита(с)пиран, в котором Р

В-глюкозидный остаток, содержится в корнях и ризомах растений типа валерианы и может быть выделен из них экстракцией такими полярными растворителями, как вода, спирты, ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты. или смесь указанных растворителей, или смесь галогенированных углеводородов и спирта, причем в некоторых случаях для получения вещества в чистом виде экстракт хроматографируют на силикагеле

30 или окиси алюминия дри использовании в качестве элюирующего средства смеси этилового эфира уксусной кислоты и спирта или экстракт подвергают гельфильтрации на молекулярных ситах, способных набухать в органических растворителях. В большинстве случаев Ври синтезе соответствующих настоящему изобретению веществ также можно использовать неочищенные экстракты гидровальтрата и аналогичных Р -Э-глюкозидов.

Пример 1. Получение 4-ацетокси—

-3-галоген(или родано)метил-10-метиленO з,7

-B-метокси-2,9-диоксатрицикло — (4,3 1 0 )

-декана.

20 г 1-изовалерокси-4-изовалероксиметил-6-ацетокси-7 — гидрокси — 7- йодметилциклопента(с)пирана растворяют в 25 мл метилового.спирта и полученный раствор смешивают при наружном охлаждении льдом с

10 мл метилового спирта, содержащим 19 г хлористого водорода в растворенном состоянии. Раствор постепенно окрашивается в темный сине-зеленый цвет. После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой. а затем тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, после чего производят нейтрализацию эфирной фа Зы Kjl(:.1!èì углекислы м н м.ри ем.

508206

После сушки над сернокислым натрием, через асбест фильтрат упаривают до сухообесцвечивания небольшим количеством уг- .го состояния и полученный остаток экстраля и упаривания раствора в вакууме (при гируют хлороформом.

50 С 7 мм рт. ст.) до получения остатка о

Из промытого водой хлороформчого экпостояниого веса или до исчезновения за- g стракта после его сушки над сернокислым паха метиловогo эфира изовалериановой кис- магнием и упаривагчя в вакууме (при о лоты получают 13,> r маслообразного про- 50 С/7 мм рт. ст.) получают О 426 г .дукта,, окрашенного в светло коричневый цвет, 4 -ацетокси-3-метил-10-метилен-8- мекоторый после растворения в небольшом токси-2,9-диокаатрицикло(4,3,1,0 )количестве смеси метилового спирта и эфира р:-декана в виде бесцветного маслообразнопостепенно кристаллизуется на холоде.. го продукта> ьыход 90.$% от теоретпчесПолученный 4- &цетокси-3- йодметил - кого.

-l0-метилен-8-метокси-2,9-диоксатрицик- Непосредственно после этого маслообэ,р ло-(4,3,1,0 )-декан представляет собой разный продукт растворяют в 25 мл метикристаллическое вещество с кристаллами в р лового спирта и полученный раствор смеформе призм и имеет следующие физические кивают с 5 мл 1 н. раствора гидроокиси характеристики: C H 0 3 (мол. вес натрия. ffocae выдерживания в течение 1

l3 17 5

380,19): т.. 104-106 С; (3 + 68 (в метиловом спирте).

В бавляют водой, после чего производят экАналогично получают следующие соеди«® раР"ров яке этицовым эфиром .уксусной кения. кислоты. Из -нейтрализованного и высушен4 ацетокси-3 брметил 10 ме ного и д е рноки м нием раствора

-8-метокси-2,9-диоксатр цик о-(4 3 1,037» продук а этиловом эфире уксусной кис-декан С Н 0 ВВ (мол вес й33 2)

13 17 5 30 Ж 5A С/7 мм рт. ст.) получают 0,292 r т, пл. 101-102 С; p )> + 80 (и метило- 4:-окси-3 метил-l0-метилен-8-метокси-. вом спирте); -2 9-.диоксатрицикло- (4,3, 1.0З )-декана

4-ацетокси — 3-хлорметил-10-метилен- . в виде бесцветного маслообразного продукЪГ

-8-метокси-2,9-диоксатрицикло — (4 3,1.0 j- та: С Н О (ìîë. вес 212,25): Р3 "+

-декан: С Н О С1 (мол. вес 288,74); йп

13 17 5 о + 42о (в метиловом спирте); )) 1 5096. т, пл. 90-91 С: L

-8-метокси-2,9-диоксатрицикло-(:,3,1,Р)- зовании 1«р ™Р-глюкозидо-4-изовалероксн-декан со следующими физическими констан- метил-6,7-диокси-7-метил-1,4а, 5. 6,7, 7атами: С Н 0 (мол.. вес 311,34); -r eêoàãèëpoèsêaoïåíòà(c) пирана. ,30

118-120oC. (g)> + 46 (a ме- 1 г 2- p -)-глюкозидо-4-изовалерокситиловом спирте) .,метил-6,7 диокси-7 метил-1,4а,5 6 7 7аПри замене метилового спирта други- гексагидроциклопента(с)пирана растворякт ми спиртами, например этнловым, пропп- в 20 мл спирта и приготовленный раствор ловым, бутиловым -или бензиловым, можно смешивают с 50 мг а -толуолсульфокисполучить соответствующие 4-аиетокси-3- лоты, После иратковременного нагревания

-галогенметил- 10-метилен-8-алкокси(или при 40оС реакционную смесь разбавляют арилалкокси)-2,9-диоксатрицикль.{4,3д1,б )- водой, затем нейтрализуют кислым углекислым натрием, после чего экстрагируют этиП. р и. м е р 2. Получение 4 -окси-3- ловым эфиром уксусной кислоты. Объединен"-метил-10-метнлен-8-метокси-2,9-=диок- ные экстракты сушат над сернокислым нат=атрицикло- {4,3, 1,0 » ) -декана. рием. После упаривания в вакууме получают

К суспензия 0,08 r никеля Ренея в 20 окрашенное в светло-коричневый цвет масло69 мп метилового спирта прибавляют раствор образное вещество, которе подвергают очис0.7 г 3 -ацетокси-3-йодметнл-10-метилен- тке с помощью препаративной хроматогра-8-метокси-2, 9 диоксатрицикло-(4. 3,1 О т)- фии в тонком слое на пластинках с силика-де на, полученного аналогично. при- гелем, Элюируюшая смесь состоит из 24 ч. меру 1, в 20 мл метнлового спирта, со55 этилового эфира уксусной кислоты, 60 ч. держащего 0.5 мл диэтиламииа, и приго- н-гексна и 6 ч. н-пропилового спирта. товленную смесь,при встряхивании при ком- При больших количествах очистку провонатнои температуре и атмосферном давле- дат на хроматографической колонке, залолиии гидрируют ь течение 90 мин одним эк пенной окисью алюминия, при использовавиволе тс>м водорода. После фильтрования нии B качестве элюируюшей смеси диэтило508206 вого эфира (соответственно посредством перегонки s вакууме).

Ц зависимости от исходного спирта формупы 3 получают следующие соединения:

4-окси-3-метил-10-метилен-8-метокси-2,9-диоксатрицикло-(4,3.1,0- )-уекен:

М

С Н О (мол. вес 212,25);f + 42.

:(в метиловом спирте); К)) 1,5096:

4-окси-: 3-метил-10 метилен-8 этоксн«2.9диоисатрнцикло-(4,3,1,0 )- екан:

37 щ

С Н О (мол. вес 226,28)И g + 55 (s метнером спирте); иа 1,4983:

8о

4- окси-3-.метил» 10-метнлен-8- f í-бутокси)-2,9-диоксатрицикло-(4,3, 1,0 )- 15 з, -декан; С Н 0 (мол. вес 254,33):

30 ф @.+ 39 (в метиловом спирте):ь ) 1,4908

Исходный .1- р -3;глюкозидо-4-йзовалериоксиметил-6,7-диокси-7-метил-.1, 4в,5, 6.7, 7а-гексагидроциклопента(с ) пиран получают следукнцнм способом.

6 кг измельченных корней и. ризомй6-. йсаюа ЯЗВ©МА тщательно перколируют в перколяФоре сначала н-гексвном при добавлении 1% уксусной кислоты. Первый перко25 пят выбрасывают. Непосредственно после этого производят повторную перкопяцию смесью хлороформа и метилового спирта, взятыми в соотношении 5:2. Перколят нем ного упвривают и затем трн раза промывают водой, используя для каждой нромывки по. 10 л, Органическую фазу отбрасывают, а водную фазу после насыщения сернокислым аммонием четыре раза экстрвгируют этиловым эфиром уксусно® кислоты, ис.пользуя для каждой экстрвкцин по 5 л.

Затем эфирную фазу сушат иад сернокислым магнием и непосредственно после этого упвриввют до получения сухого остатка.

Полный вес остатка 199 г или 3,31% в расчете нв вес сухого растительного сырья. фракцию. состоящую в основном из растворимых в воде эфироглюкозидов, для дальнейшей очистки подвергают хроматогрвфироввни1о на колонке: 10 г остатка. полученного после упарнвания этилового эФира уксусной. кислоты, растворяют примерно в 100 мл влажного этилового эфира уксусной кислоты н после выдерживвния в течение 1 часа отфильтровывают нерастворимые составные части. Фильтрат вводят в заполненную 250 г силикагеля колонку (размер частиц 0,2 - 0,5 мм}, Проводят взмучиввние. силнквгеля, в затем элюируют сначала влажным этиловым эфиром уксусной кислоты, после чего элюнрование продолжают этиловым эфиром .ксусной кислоты при добавлении метилового спирта.

Собирают фракции по 100 мл. 1- р -2-глю-6О

8 к зидо-4-изовалероксиметил-6, 7-диокси-7-метил-. 1, 4а, 5, 6, 7, 7в-гекс вгидроциклопента(с)пиран находится в фракциях 17-27.

Суммарно из этих фракций выделяют после унаривания 3,65 r глюкозида в виде аморфного порошка, окрашенного в жептоватый

1Isет. формула изоб етения

1. Способ получения 8-производных-4-окси-3-метил-Д-м .тилен-2,9-диоксатрнцнкло-(4,3,1,0 )-декана общей формулы 1:

СН, в которой g - влкоксигруппв с 1-4 атомами углерода или бензилокснгруппв, о т л и ч в ю ш и и с я тем, что циклопентв(с}пиран общей формулы 2:

OR в которой Х вЂ” ацилоксигруппа; — вцилоксигруппв или Р -Д-глюкозиднвя группа; — атом водорода или гвлогенв или

2 роданогруппа, — атом водорода или ацил, подвергают взаимодействию со спиртом обшей формулы 3:

Р - OH где Я имеет указанные значения, 508206

9 в кислой среде и выделяют целевой и . дукт или образующийся промежуточный пр. дукт общеф формулы 4:

po . где g,имеет указанные значения; о- если g - атом галогена или родано2 группа и g - ацил, Я 1 переводят в Зме.щл производное ката» литическим гидрировыием эквивалентным количеством, водооода в присутствии органического е пиванм, например диэтиламина, затем омМляют ацилъную группу и выделяют

® целевой продукт известнь|ми приемами.

2. Способ но и. 1 о т л и ч а ю— щ и и с и тем, что соединение формулы

2 подвергают взаимодействию со спиртом формулы 3 з присутствии соляной кисло35 ты, И. -толуолсульфокислоты или кислоты

Льюиса.

Составитель 3. Датыпова

Редактор Т. Загребельная Техред Я, левицкая Корректор Л Анажиевская

Заказ 2604 .. .. Тираж 576 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035Ä Москва. Ж-35, Раушская каб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101