Способ получения производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2- в /тиофена

 

ОЛ NCAHN Е

N3GG PET HEING

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 1) 500762

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено19.09.73 (21) 1959356/23-4 (23) Приоритет — (32) 27.09.72 (З1) 14095/72 (33) Швейцария

Опубликовано25.01.76 Бюллетень № 3

Дата опубликования описания 5.06.76 (51) М. Кл, C 072) 333/5G а

Государстаенный хамитет

Совета Нинистраа СССР па делаи иэоаретений и открытий (53) УДК 547.732.07 (088.8) Иностранец Жан-/Мишель Бастьян (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Сандос AI » (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЧН-БЕНЗО-(4,5)—

-ЦИКЛОГЕПТА- (1,2- &1 -ТИОФЕНА

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных

4Н-бензо- 4,5) -циклогепта- 1, 2- Ь -тиофена общей формулы

А

Н2 5

=CH

10 (IIX).

Rg

R 2 низший алкил1 и 4 — низшие алкиль, 20

К вЂ” низший алкил, а R с Й

4 3 2

-три-либо тетраметиленовая группа.

Способ состоит в том, что 4.Н-бензоl

25 — 1.4,51-циклогепта- (1,2- Ь -тиофен-4-он где R — водород, хлор и находится в положении 6 или 7 цикла;

R3 — водород или низший алкил;

А — этиленовая или виниленовая гругпа, или их солей.. 2

Полученные соединения обладают интересными фармакодинамическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

4Н-бензо- I4,51-циклогепта-11,2- Ь)-тиофена общей формулы а где R и Я вЂ” Н, низший алкил; подвергают взаимодействию с галоидмагнпйорганическим соединением форму-ла нЫ -м0-Ьн -сн-сн- И—

2 4

1 2 3 где R — R имеют указанные для

1 формулы 1 а значения, с последуюшим выделением целевого продукта известным способом.

Однако в литературе нет сведений о способе получения соединений формулы 1.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключаюшийся в том, что соединение формулы

20 где R — R >, А имеют: указанные

1 для формулы 1 значения, восстанавливают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли известными способами.

Восстановление соединений формулыЦ осушествляют методами, используемыми для

35 восстановления .карбонильной< группы в

СН.-группу. Подходяшими способами вос 2 становления являются, например, восстановление по Клеменсену или способ Вольфа- д0

Кижнера и модификации этих способов. Так, по Клеменсену соединения, отвечаюшие формуле П, могут быть восстановлены амальгамированным цинком и соляной кислотой, в некоторых случаях при добавлении д органического растворителя, инертного в условиях реакции, например при добавлении такого ароматического углеводорода, как толуол,или такого способного смешиваться с водой растворителя, как низшие спирты, уксусная кислота или такие простые эфиры, как диоксан; или при проведении реакции по Вольфу-Кижнеру соединение формулы сначала переводят в гидразон и полученное соединение обрабатывают такими сильными M основаниями, как гидроокиси или . алкоголяты шелочных металлов. Восстановление по Вольфу-Кижнеру наиболее предпочти- тельно осушествлять при использовании ваl рианта Хуанг-Миклона, например соедине- 60 ние формулы ll вводят ь реакцию с гид-раз нгидратом в присутствии гидроокиси шелочного металла и органического растворителя, способного смешиваться с водои, ине тного в условиях реакции и имеюшего высокую температуру кипения, в качестве которого, например, могут быть использованы такие полифункциональные спирты, как диэтиленгликоль или триэтиленгликоль.

Предпочтительно, когда температура реакции составляет 50-150 С. От реакционной смеси отгоняют образовавшуюся в процессе реакции воду и нагревают с обратным холодильником в течение примерно 3-6 час при 200-250 С, По другой методике соединение форму-лы П сначала вводят во взаимодействие с тозилгидразином, в результате чего получают соответствуюший тозилгидразон, который непосредственно после этого восстанавливают боргидридом натрия.

Соответствуюшие формуле I соединения выделяют из реакционной смеси и очишают известными способами. Свободные основания могут быть переведены в их аддитивные соли с кислотами или, наоборот, из аддитивных солей с кислотами могут быть выделены свободные основания.

Исходные соединения формулыИ получают известными способами.

Пример 1. 9,10-Дигидро-2-метил-4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо— (4,5)-циклогепта- (1,2- о1 -тиофен.

Смесь, состояшую из 3,0 г 9,10-дигидро-4- 1-метил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо— (4,51-циклогепта- 1,2-1 -тиофен-2-карбо.:-. ксальдегида, 1,8 г гпдроокиси калия и

1,8 мл гидразингидрата в 40 мл диэтиленгликоля, сначала перемешивают в .течение часа при 150 С (с обратным холодильником) и непосредственно после этого в течение

3 час при 200-205 с отгонкой образовавшейся в результате реакции воды. Затем реакционную смесь охлаждают и смешивают с 200 мл воды, после чего полученную суспензию встряхивают с хлористым метиленом.

Экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат сернокислым натрием и затем отгоняют растворитель.

Образовавшийся остаток дважды перекристаплизовывают из ацетона. Температура плавления полученного соединения составляет

1 19-1 210

Получение исходных продуктов.

9, 1 0-Дигидро-4-(1-метил-4-пиперидил- . иден)-4Н-б ензо- 4, 5)-циклогепта- $1,2- Я-тиофен-2-карбоксальдегид.

500762;

К раствору, содержащему 16,0 г 9,10-дигидро-4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- (1,2- Ц -тиофена в 120 мл диметилформамида, прикапывают в течение 45 мин при 0-5 С 17,5 г хлорокиси фосфора. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и в течение

8 час при 80 С, после чего реакционную о смесь охлаждают, еше раз прикапывают 10 при 0-5 С 7 r хлорокиси фосфора. Затем о реакционную смесь охлаждают и выливают в 800 r ледяной воды, после чего несколько раз из реакционной смеси экстрагируют хлористым. метиленом продукт реак- l5 ции. Экстракт промывают водой, сушат над сернокислым натрием и отгоняют растворитель. Остаток после отгонки растворяют на холоду в смеси из диэтилового эфира и гексана (1:1), полученный раствор 20 обрабатывают активированным углем и затем отгоняют диэтиловый эфир. Полученное кристаллическое соединение после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана имеет т. пл. 1 65-1 67о. 25

Пример 2. 2-Этил-.9,10-дигидро-4 (1-метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо-(4,53-циклогепта-(1,2-Я -тиофен.

Способом, аналогичным описанному в примере 1, вводят во взаимодействие смесь,50 состоящую из 12,9 г 9 10-дигидро-4-(1-метил-4-пи пер ид илид ен -4 Н-бе нзо- 4, 51—

-циклогепта-,2Ц-тиофен-2-илметилкетона, 7,5 r гидроокиси калия и 7,5 мл гидразингидрата в 250 мл диэтиленгликоля. Время реакции 10 час при 200-205 . Температура плавления полученного соединения 131133 (из ацетона), Получение исходных продуктов.

9, 1 0-Дигидро-4-(1-метил-4-пиперидил» 0 иден)-4Н- бензо-(4,5l циклогепта-(1,2- О1—

-тиофен-2-илметилкетон.

К суспензии, содержащей 50,0 г 9,10-дигидро-4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо- (4,5j -циклогепта- Г1,2- b ) -тиофена в 250 мл ангидрида уксусной кислоты, прикапывают 25 мл 85%-ной фосфорной кислоты в течение 30 мин без охлаждения. После завершения экзотермической реакции полученныи раствор перемешивают

50 в течение 4 час при 125-130оС. Реакционную смесь охлаждают и медленно выливают в 2 л ледяной воды, После добавления

600 мл хлористого метилена рН смеси доводят до 12 посредством прибавления кон55 центрированного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, и водный раствор дополнительно экстрагируют хлористым метиленом. Обьединенные экстракты про60 мывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым маг-, нием и отгоняют растворитель. Полученное соединение после двукратной перекристаллизации из ацетона имеет т.. пл. 170-172 С

Пример 3. 6-Хлор-9,10-дпгидро -4-(1-метил-4-пиперидилиден)-2-н-пропил-4H-бензо- (4,51-циклогепта- (1,2- b 3—

-тиофен.

Соединение получают способом по примеру 2 из 14,0 r 6-хлор-9,10-дигидро-4-(1-метил-4 пиперидилиден)-4Н-бензо— (4,5)-циклогепта- (1,2- 6) -тиофен-2-илэтилкетона, 7,5 г гидроокисп калия и

7,5 мл гидразингидрата в 250 мл диэтиленгликоля. Время реакции 10 час.

Вычислено, % С 71,1; Н 7,0; Сб 9,5;

8 8,6.

Найдено, %: С 71,3; Н 6,9; С 9,4;

8 8,6.

Получение исходных продуктов.

6-Хлор-9, 1 0-дигидро-4-(1-метил-4-пиперидилиден) -4Н-бепзс- (4,51 -циклогепта-(1,2-6 1 -тиофен-2-илэтилкетон.

К 30 г предварительно нагретой до

45 С полифосфорной кислоты в течение о часа прикапывают при перемешивании раствор, содержащий 5,1 г 6-хлор-9,10-дигидро-4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо— (4,5) -циклогепта- (1,2- о 1 -тиофена и

2,3 г пропионовой кислоты в Я мл хлористого метилена. Непосредственно после этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение часа при 45о, после чего выливают в 200 мл воды. рН полученной смеси доводят до 9-10 добавлением углекислого калия и затем полученный продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промыва ют водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над углекислым калием и упаривают. Полученный остаток дважды перекристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфиров. Полученное соединение имеет т. пл. 151-152о.

Пример 4. 2-Этил-9,10-дигидро-4-(1-н-пропил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо- (4,5)-циклогепта=(1,2- $ ) -тиофен.

Указанное соединение получают по примеру 2 из 6,5 г 9,10-дигидро-4-(l-н-пропил-4-пипер идилиден)-4 Н-бензо- (4, 5)—

-циклогепта- (1,2- Ь ) -тиофен-2-плметплкетона, 3,8 г гидроокпси калия и 3,8 мл гидразингидрата в 150 мл диэтиленгликоля.

Время реакции 10 час

Вычислено, %: С 78,6; Н 8,3; g 4 0;

3 9,1.

Найдено, %: С 78,6; Н 8,1; ф 4 l;

S 9,2.

Получение исходных продуктов: а) исходя из 1-н-пропил-4-хлорпиперидина и 9, 10-дигидро-4Н-б ензо-(4,51 -циклогепта- (1, 2- Q ) -тиофен-4-она, в рсзу;ьтате реакции Гриньяра получают 9,10-дигидро-4-(1-и-пропнлпиперидил)-4 Н-бензо— (4,5)-циклогепта- (1,2- Ь ) -тиофен- 1-ол, из которого нагреванием при температуре кипения в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной. кислот, взятых в соотношении 3:1, получают 9,10-дигидрс -4-(1-н-пропил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо— f4,5)-циклогепта- (1,2- b 1 -тиофен; б) 9,10-дигидрс-4-(1-н-пропил-4-пиперидилиден)-4Н-бензс 14,5)-циклогепта— (1,2- )-тиофен-2-илметилкетон получают по примеру 2 из 10,0 г 9,10-дигидра-4— (1-н-пропил-4-пиперидилиден)-4Н-бензс— (4,51-циклогепта-(1,2g-тиофена, 50 мл

-о ангидрида уксусной кислоты и 5 мл 8э, ноя о фосфорной кислоты и непосредственно после этого выделяют его в виде солянокислой соли из этилового спирта.

Вычислено, %, С 75,6; Н 7,5; hl 3,8;

8 8,8.

Найдено, %: С 75,4; Н 7,5; N 3,9;

S 8,7.

° Пример 5. 2-Метил-4-(1-метил-4-пиперидилиден)-4 Н-бензо- (4, 5) -циклогепта» (1, 2- gj 1 -тиофен. 30

Смесь, состояшую из 3,0 r 4-(1-метил-4--пиперидилиден ) -4 Н-бензо- (4, 5 j -циклогепта- (1,2 — $ J -тиофен-2-карбоксальдегида, 1,8 г гидроокиси калия и 1,8 мл гидразингидрата в 100 мл диэтиленгликоля, сначала перемешивают в течение часа при

150 (с обратным холодильником) и непосредственно после этого в течение 3 час при . о

2GO-205 . Образуюшуюся в процессе pearsции воду отгоняют. Затем реакционную

49 смесь охлаждают, смешивают с 300 мл воды и полученную суспензию встряхивают с хлористым метиленом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных

45 вод, сушат над сернокислым натрием и отгоняют pacTBopHTe Ib. Полученный после упариванпя остаток растворяют в этиловом спирте и полученный раствор подкисляют эфирным раствором хлористого водорода в ре50 зультате чего выделяется в осадок соляно-. кйслая соль указанного соединения. Полученную соль перекристаллизовывают из смеси метилового и изопропилового спиртов.

Вычислено, :: С 69,9; H 6,4; С1 10,3;

$9,3.

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; С 10,1;

Я 9,3.

Используемый в качестве исходного соединения 4-(1-мет ил-4-пиперидилиден)-4 Н-бензо- (4,5)-циклогепта- (1,2- g 1 -тиофен8

-2-карбоксальдегид можно получить по следуюшей методике. К 25 мл охлажденного до О диметилформамида сначала прика=.:.-.i о пывают в течение 15 мин 8,7 r хлорокиси фосфора и затем прпкапывают в течение

4-5 мин раствор, срдержашийл 8,0 г 4-(1-метил-4-пиперйд1ллпден) -4Н-бензо- (4, 51-циклогепта- (1,2- $" -тпофена в 50 ллл диметилформамида таким образом, чтобы температура в реакционной смеси не поднималась выше 5 . Непосредственно после о этого реакционную смесь перемешивают в течение часа гри комнатной температуре и затем в течение 8 час при 50оС. После этого реакционную смесь охлаждают, еше раз прикапывают при 0-5 3,5 r хлорокио си фосфора и затем дополнительно перемешивают в течение 8 час при 50 С. После охо лаждения реакционную смесь выливают на

400 г льда, подшелачивают углекислым калием и несколько раз экстраг1лруют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым натрием и уцаривают. Полученное в качестве остат ка соединение очишают эфирным раствором, активированным углем и многократной перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана.

Вычислено, %: С 74,8; Н 5,9; М 4,3;

8 100.

Найдено, %: С 74,6; Н 6,0; IV 4 3;

S 9,9.

Пример 6. 2-Этил-4-(1.-н-бутил-4-пиперидилиден)»4Н-бензо- 4,5)-циклогепта- (1,2- Ь) -тиофен.

Способом, аналогичным описанному в примере 5, вводят во взаимодействие смесь, состояшую из 6,8 r 4-(1-н-бутил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо- (4, 51 -циклогепта— (1,2- ) J -тиофен-4-илметилкетона, 3,8 г гидроокиси калия и 3,8 мл гидразингидрата в 125 мл диэтиленгликоля. Время реакции 10 час при 200-205о. Указанное соединение перекристаллизовывают в виде основания из смеси диэтилового и петролейного эфиров.

Вычислено, %: С 79,4; Н 8,0> И 3,8;

8 8,8.

Найлденоэ %: С 79а3 Н 7г9; hl 3,6;

S 8,9.

Получение исходного продукта — 4-(11»

-н-бутил-4 пиперидилиден)-4й-бензо- (4,5;

-циклогепта- (1,2- 5 } -тиофен-2-илметилкетона.

Способом, описанным в примере 2, из

5,5 г 4-(1-н-бутил-4-ииперидилиден)-4H-бензо- (4,51 -циклогепта- (1,2 g )

-тиофена (получен в соответствии с примером 4а, температура плавления солянокис800782

Я вЂ” низший алкил;

R, — водород или низший алкил;

Ю

Rg.35

Составитель 4.11естеренко

Редактор Я.Джарагетти Тех ред E. Подучуш а Корректор Н.Стельмах р

Заказ 5 Ы8

Тираж 575

Подписное

ЦНИИПИ Государственного кок|итега Совета Министров СССР по делаы изобретений и открытий

Москва, 112035, Раушская наб., 4

Филиал ППП "Патент", г. У>кгород, ул, Проектная, 4 лой соли 217-218о), 28 мл ангидрида уксусной кислоты и 2,8 мл 85%-ной фосфорной кислоты получают соединение, которое затем переводят в его соль. Полученную соль перекрпсталлизогывают из смеси этилового и изопропилового спиртов. Температура плавления полученного соединения 221-222 С.

Формула изобретения

Способ полу-чения производных 4Н-бензо- (4,5)- цпклогепта- (1,2- Ь ) -тиофена обшей формулы где Я представляет собой водород или хлор и находится в положении 6 или 7 цикла;

А представляет собой этиленовую или виниленовую группу, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы где R — R. и А имеют указанные для

3 формулы 1 значения, восстанавливают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли известными способами.