Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот

Союз Советских

Социалистических

Республик

488398

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

- т „ ;-,; i еоива < ëþòñê, д д

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (51) М.Кл. С 07с 69/18

С 07с 69/30

С 07с 69/52

С 07d 7/00

С 070 65/00 (22) Заявлено 14.07.70 (21) 1459139/

1899531/23-4 (32) Приоритет 18.07.69 (31) 6924537

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изооретений и открытий (33) Франция

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень ¹ 38

Дата опубликования описания 18.08.76 (53) УДК 66,063.726..07 (088,8) Иностранцы

Андрэ Аллэ, Жак Дюббе (Франция) и Жан Мейер (Швейцария) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (72) Автор и изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

На1

z-ceo Сн — сн-сн е, г

ОЗ ОВ„

На1

Z— - С0 п

20 — CH C1I

0 ГО

0 в в, носн, — ) — —

0 0 в в

1де Rs u Кс — одинаковые или различные и представляют собой алкил Ci — С5, Указанные соединения находят применение зо

Изобретение относится к способу получения новых сложных эфиров карбоновых кислот общей формулы 1 где Х вЂ” — кислород или сера, сульфоксид

SO или сульфои ЬО, На1 — хлор, бром или фтор, Z — группа CHRIS или C=R, R> — водород или линейный или разветвленный алкил С1 — С4, R2 — линейный или разветвленный остаток С1 — С4 алкилидена;

R3 и R< — или водород, или вместе они представляют собой остаток диоксоланового цикла типа

2 в качестве веществ, обладающих фармакологическим действием, Известен общий способ получения сложных эфиров карбоновых кислот, B том числе и эфиров с многоатомными спиртами, путем взаимодействия производных карбоновых кислот с соответствующим спиртом.

Согласно изобретению на основе известного способа получают новые сложные эфиры ю карбоновых кислот общей формулы I, обладающие оолее высокой физиологической активностью, чем известные соединения аналогичного действия.

Способ заключается в том, что соедине. (5 нне общей формулы II где Х, Hal u Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим кеталем глицерина общей формулы Ш

488398

В которой R; !! Rg имеют указанные значения, и полученный прй этдм сложный эфир выделяют известными приемах!и или подвергают кислотному гидролйзу.

;В качестве произвел ого кислоты общей формулы II используют галогенангидриды, например хлорангидриды, или сложные эфиры, например этиловый пли метпловьш эфир.

Если в качестве исходного соединения общей формуль! 11 используют хлорангидрид, то взаимодействие последнего с циклическим кеталем глицерины осуществл!цот, преимущественно, в присутствии третичного амина, например триэти:!ам!!па или ппридина, Взаимодействие сложного эфира общей формулы II с циклическим кетылем глицерина осуществляют в присутствии щелочного агента, например, натрия, амиды нытрия илп гидриды натрия.

Г!!дролиз целевого сложного эфира oc)ществляют при помощи органической пли неорганической кислоты, например соляной, серной, хлорной, борной, уксусной, трихлорук сусной, трифторуксусной и муравьиной.

Пример 1.

Фаза A. ((Диметил-2,2-диоксолан-1,3) -4)метиловый эфир а- (хлор-3- (тетрагидропиранил-4 ) -4-фенил) -пропионовой кислоты.

Нагревают при 80 С в течение 1 ч 50 мин смесь, состоящую из 3 г а-метил- (тетрагидропропиранил-4 ) 4-хлоро-3-фенилуксусной кислоты и 15 смз хлористого тионила; отгоняют избыток хлористого тионила в вакууме, охлаждают до +5 С, прибавляют при перемешивании 15 см пиридина и 15 см"" диметил-2,2-гидроксиметил- 4 -диоксолана-1,3 и перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют эфиром, промывают органические слои насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме. Получают 4,45 г ((диметил-2,2-диоксолан-1,3) -4) -метилового эфира а- (-хлор-3(тетрагидропиранил-4 ) - 4-фенил) - пропионовой кислоты в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в хлороформе, метаноле и эфире, нерастворимого в воде.

Вычислено, /о. С 62,74; Н 7,10; Сl 9,36.

С ()Н уС10ц (382,88) .

Найдено, /о: С 62,7; Н 7,0; Cl 9,2.

Фаза Б. Дигидрокси-2,3-пропиловый эфир а — (хлор-3- (тетрагидропиранил-4 ) -4-фенил)-пропионовой кислоты.

Нагревают в течение 2 ч 40 мин при 95—

100 С смесь, состоящую из 5,38 г ((диметил-2,2-диоксолан-1,3) -4) -метилового эфира и-(хлор-3 - (тетрагидропиранил-4 ) - 4 - фенил)-пропионовой кислоты, полученного в фазе А, 6,35 г борной кислоты и 34 см метилового эфира этиленгликоля (метилцеллозольва), доl0 !

4 водят реакционную смесь до комнатной температуры, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают органические слои насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, затем водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат на сернокислом магнии и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на кремнекислом магнии, элюируют эфиром, выпаривают досуха и вакууме и сушат. Получают 2,267 г дигидрокси-2,3-пропилового эфира а- (хлор-3- (тетрагидропиранил-4 ) -4-фенил) -пропионовой кислоты, в виде светло-желтого, аморфного продукта, растворимого в хлороформе, эфире и метаноле и нерастворимого в воде.

Вычислено, /o. С 59,56; Н 6,76; Cl 10,34.

C)7HQ3C10g (342,82) .

Найдено, 0. С 59,3; Н 6,9; Сl 10,6.

Пример 2.

Фаза А. ((Диметил-2,2-диоксолан-1,3) -4)-метиловый эфир а- (хлор-3- (тетрагидротиапиранил-4 ) -4-фенил) -пропионовой кислоты.

Смешивают 11,337 г метилового эфира и(хлор-3 - (тетрагидротиапиранил-4 ) -4-фенил)-пропионовой кислоты, 200 смз диметил-2,2-гидроксиметнл-4-диоксолана-1,3 и 100 см толуола, отгоняют толуол, доводят до комнатной температуры и прибавляют 1,904 г 50" о-ной суспензии гидрида натрия в масле, нагревают реакционную смесь при 85 С в течение 3 ч, охлаждают до 15 С и выливают в воду при перемешивании. Экстрагируют эфиром, промывают эфирные слои насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, затем водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью эфир — петролейный эфир (50: 50), обрабатывают активным углем, фильтруют, выпаривают досуха в вакууме и сушат при 85 G (при 0,6 мм рт. ст.). Получают 9,685 г ((диметил-2,2-диоксолан-1 3) -4) -метилового эфира и - (хлор-3 - (тетрагидротиапиранил-4 ) 4-фенил) -пропионовой кислоты в виде желтого аморфного продукта, растворимого в хлороформе, эфире и метаноле и нерастворимого в воде.

Вычислено, /о: С 60,21; Н 6,82; Cl 8,89;

S 8,04.

СюН уС1804 (398,95) .

Найдено, %: С 60,5; Н 6,9; Cl 8,6; S 7,9.

Фаза Б. Дигидрокси-2,3-пропиловый эфир и -,(хлор-3 - (тетрагидротиапиранил-4 ) - 4-фенил) -пропионовой кислоты.

Нагревают в течение .5 ч при 100 С смесь, состоящую из 7 г ((диметил-2,2-диоксолан-1,3)- -4) -метилового эфира а- (хлор-3-(тетрагидротиапиранил-4 ) -4-фенил) - пропионовой кислоты, 10,8 r борной кислоты и 50 см метилцеллозольва, доводят реакционную смесь до 20 С, прибавляют 150 см эфира, промывают водой эфирный слой, затем насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и наконец водой до нейтральной реакции

488398

Формула изобретения

7.— С00 Сй — Cl — CH.

Составитель H. Садовиикова

Текред T. миронова

Редактор Е. Хорина

Корректор A. Дзесова

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Заг«1;«кий филиал

5 промывпых вод. Сушат иад сернокислым натрием и выпаривают досуха ь вакууме; остаток хроматографпруют пя силнкагеле, элюируют смесью хлороформ — ацетон (50: 50), выпаривают досуха в вакууме и сушат при 80 С (0,6 мм рт. ст.). Получают 4,78 r дигидрокси-2,3-пропилового эфира а- (хлор-3- (тетрагидротиапирапил-4 ) -4-фенил) -пропионовой кислоты в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в хлороформе, эфире, метаноле и нсрястворимого в воде.

Вычислено, -"в. С 56,89; Н 6,46; CI 9,87;

S 8,33.

С1т-,Н зС101S (358,88).

Найдено, Ъ: С 56,7; Н 6,3; CI 9,7; S 8,6.

Способ получения сложных эфиров кярбопогы.; кислот общей формулы 1 где Х вЂ” кислород или сера, сульфоксид S0 или c) ëüôÎH $0 )

На1 — хлор, бром или фтор;

Z — группа СНК1 или С = К, R1 — водород, линейный или разветвленный алкил С1 — С4, Rq — линейный или разветвленный остаток С1 — С4 алкилидена;

Яз 11 R1 11ли Водород. или ВЛ1сс-1 е 01111 представляют собой остаток диоксоланового цикла типа — СН СН;

0 0

0 где R5 u Rc — одинаковые или рязличиыс алкилы С1 — C;, от.1ичающийси тем, что функционал1.пое производное кислоты общей формулы II

20 где Х, Hai u Z имеют указяш1ые значеп11я, подвергают взаимодействшо с циклическим кеталем глицерина общей формулы III

30 в которой Кз и Ка имеют указанные значения. и полученный при этом сложный эфир выделяют известными приемами или подвергают кислотному гидролпзу.