Способ получения производных -триазол/1,5-а/-пиримидинов

 

О П И С А-"Н"Й Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со|оз Советских

Социалистимвскнх

Республик (11) 435597

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента 1365596/31-16/ (22) Заявлено 02. 09. 69 (21) 1447 1 18/23-4 (32) Приоритет13.09.68(31) 43627/68, 01.05.69 22266/69 (3 3) Великобритания (51) М. Кл.

С 073 51/42

Государственнв|й квинтет

Соаата Мнннстроа СССР по делам нзабретеннй н отнрытнй (53) УДК

547. 85 3. Э (088. 8) (43) Опубликовано25.09.75.Бюллетень № 35 (45) Дата опубликования описания 19.О3.76

Иностранец

Майкл Дьюкс (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма (71) Заявитель Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8 - ТРИАЗОЛ-(l,5-а)-ПИРИМИДИНОВ

2 щий 1-10 атомов углерода, фенилалкил или галоидфенил, содержащие до 15 атомов углерода;

К и Ц -алкил, содержащий 1-6 ато5 мов у?лерода, заключается в том, что аминосоединение формулы

l4 гце R -аминогруппа, содержащая 1 или

1

2 ацильных рацикала формулы Я4СО - или

) CS-, глеб -фенил, галоидфенил, алкил илиал щ) коксирадикал,содержащий 1-6атомовуглерода, i радикал формулы NHR, содержащий ацильную группу R СО, rae Р имеет вышеприведенные значения, à R - алкил содержа@ 26

Изобретение относится. к области получения новых производных 8 - триазсц -(1,5-а) -пиримидинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ рснован :а: известс ной реакции взаимодействия аминов с производными кислот.

Споооб получения производных 8 -триа; зол-(. 1,5-а) -пиримицинов общей формулы где R u R имеют вышеприведенные значения,.

3 а К атомводорода или имеет значения, :укаэанные для R, подвергают взаимодей5 латвию с производным кислоты формулы

СЯОН или g СООН, где Я - имеет

4 . 4 вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого процукта известным сп|собом. При этом процесс лучше вести в присутствии растворителя, например пи485597 ридина, при комнатной температуре или наг-, ревании, предпочтительно до 50-150 С.

Соединения, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить конденсацией гуаназола„т. е. 3,5-диамино- 5 (1,2,4)-триазола, с метил- Р -метоксиЦ -алкилакрилатом формулы

Н 084.

В COOMe в щелочной среде с последуюшмм алкилированием полученного триазолпиримидинового производного галоидным алкилом формулы

К Hal и затем при необходимости галои5 2 5 дом формулы К На1,где g и Р имеют

15 вышепривеценные значения, а На1 -галоид».

Пример 1. 0,8 r 2-амин-6-Метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- Д

-триазол-(1,5-а)-пиримидин нагревают с 2 г уксусного ангидрида при 100 С

30 мин. После стояния с 4 мл этанола в течение 30 мин раствор разбавляют

25 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50 мл .хлороформом. Хлороформный раствор про- мывают 50 мл 5%-ного раствора бикарбо- 5 ната натрия, затем 25 мл воры и сушат над сульфатом магния. После отгонки хлороформа и кристаллизации из смеси эфира и гексана получают 2-ацетамид-6-метил-5-окс о-4-н-пропил-4, 5-диг идров -триазол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл.

165-167 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

25 г раствора 2-амин-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро- $ -триазол-(1,5-а) -пиримидина в 600 мл сухого диметилформамида при 50 С добавляют к 74 r гидрида натрия (50%-ная масляная дисперсия, предварительно промытая петролей ым 40 о эфиром, т. кип. 40-60 С с декантацией ) о и перемешивают при 60 С до прозрачности. В течение 2 час вводят туда же при перемешивании 30 мл 1-бромпропао на при 60-70 С. Через 16 час раствор выпаривают в вакууме, остаток перемешивают с 5 мл воды до получения дасть, фильтруют и отсасывают досуха. Осадок суспендируют в 40 мл эфира, фильтруют,. а затем растворяют в 400 мл 35%-ного этанола в этилацетате, перемешивают с

250 r нейтрального глинозема и суспензию фильтруют. Глинозем промывают

750 мл 50%-ного этанола в этилацетате и объединенные фильтраты и промывки выпаривают в вакууме. Остаток перекрис-, таллизовываютизэтилацетата, а затем нз этанола и получают 2-амин-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- Я -триазол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 164-165 С.

Для получения 2-амин-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро- Д -триазол-(1,5-а) -пиримидина 60 г гуаназола растворяют в 460 мл этанола, содержащем 41, 25 г этилата натрия, и добавляют 86,8 г метил- р -метокси- ф -метилакрилата. Смесь перемешивают и нагревают в течение 2 дней, а затем о охлаждают до 40 С и прибавляют к ней е

330 мл воды. рН раствора щэйодят до 4 с. помощью 54,5 мл концентрированной соляной кислоты, фильтруют, промывают

150 мл воды и 150 мл ацетона и получают 2-амин-б-метил-5-оксо-4, 5-дигидро- 5 -триазол-(1, 5-а) -пиримидин с т. пл.

325 С.

1 ,П р.и м е р 2. 10 г смеси 2-бензьламин-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5дигидро- Ц -триазол-(1,5-а)-пиримидина и 4-бензил-6-метил-5-оксо-2-н-пропил амин-4,5-дигидро- Я -триазол-(1,5-а)—

-пиримидина обрабатывают 10 мл уксусного ангидрида в 20 мл кипяшего пирицина 5 час, 3атем туда же добавляют 15 мл этанола и через 3 О мин раствор охлаждают, разб авляют 250 мл эфира и промывают 2 раза по 100мл 2 н, соляной кислотой цо 25 мл воды, 2 раза по 50 мл 5%-ным раствором бикарбоната натрия и еще раз 25 мл воды. После сушки над сульфатом магния эфир отгоняют, осадок перекристализовывают из циклогвксана, а затем из этилацетата и получают 2- 4 --бензилацетамид-6-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-цигидро— Я -триазол-(1,5-а)-пиримицин с т. пл, о

119-121 С, а из маточного раствора выделяют соответствующий 4-бецзил-6 метил-5-оксо-2- N -н-пропилацетамиц-4,5-дигидро- Я -триазол-(1,5-а)-пиримицин.

Исходный материал получают следующим образом.

125 г 3=6

3 áåíçèëàìèí-5-н-пропилам ин-1,2,4-триазола и 7,5 r метил- Р -метокси-,С(-метилакрилата растворяют в

30 млб езводного этанола, содержащего этилат натрия, полученный из дисперсии гидрида натрия в масле (2,75 г, 50 вес.%).

Раствор кипятят 48 час, затем этанол отгоняют в вакууме, цобавляют 25 мл воды и доводят рН до 4 с помощью 2 н. соляной кислоты. Суспензию экстрагируют

3 раза по 50 мл мл хлороформом, экстракт промывают 25 мл воды сушат и выпаривают цо получения масла, которое хроматографируют на колонке с 300 r нейтрального глинозема ($ p g II,, сорт П) . П осле у ца485597

„eHия асла четырехкратно по 200 мл 10%- Пример 4. Перемешиваемый растным этилацетэтом B гексане (фракции),: . вор 2 г 2-амин-6-метил-5-оксо-5-н-пР теервое вещество епюируют 6 рез по 200l пил-4,5-лигилро- g -триезол-(1.5-a)-п|.римл 30%-ным этилаце атом в гексане, за-, мидина в 20 мл пиридина обрабатывают по тем перекристаллиэовывают из смеси эфи 5 KaIIIIHM2млэтилхлорформиатавймлбензола. ра и гексана и получают смесь 65% 2 Через 30мин смесь выпаривают в вакууме

-бензилам ин-6-метил-5»оксо-4-н-пропили костаткудобавляют 10; 10 мл 2н. соля35% 4 еб 6 5 2 формный CJIOH 0TIIeJIIIIOT, промывают водой, „)сушат и выпаривают в вакууме. Остаток

-пропиламин-4,5-дигидро- р -триазол-(1,5-; 0 . перекристаллизовывают из этилацетата и

-a)-пиримидина с т. пл. 82-84 С.

, .получают 2-этоксикарбониламин-6-метил-5Для получения 3-бенэиламин-5-н-пропил,-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- Я -триазоламин-1,2,4-триазола 45,4 гй -и-пропил- - (, ° o

1,5-a)-пиримидин с т. пл. 173 С.

-этилизотиомочевины растворяют в 109 мл воды содержащей 8 г едкого натра, и к это-,15 П Р и м е Р 5. 2-этиламин-4-этилму перемешиваемому раствору доба, яю, -6-метил-5-оксо-4,5- ииГидро» Я -триазолраствор 30 бензил-изоционата в 100 мл этано- -(1,5- ) циримидин, как в пРимеРе 2, ацила. Через 4 час перемешивания прекращают., лируют уксусным ангидридом в пиридине и суспензию оставляют на 16 час. Нижний, II получают 4-этил-2-.Я -этилацетамидслой отделяют,разбавляют 250мл эфира,раст -6-метил-5- оксо-4,5-цигидро- Я -триазолвор промывают водой 2 раза по 50мл и сушат -(1 5-а)-пиримидин с т. пл. 78 79 С сульфатом магния. После выпаривания по- который перекристализовывают из гексана., лучают в виде масла 40 г 1-бензил-4- Исходный продукт получают следующим этил 4 и пропил 4 изодитиобиурата, ко- образом.

TopbIfI оставляют стоять с 45 г этилйодида М Но способУ, описанному B пеРвой части в 500 мл этанола при комнатной темпера- примера 1,5 г 3,5-ди(этиламин)-1,2,4туре на 4. дня. далее растворитель выпари- -триазола и 6,3 г метил- р -метокси- Щ— вают и полученное масло взбалтывают с -метил-акрилата нагревают в этаноле, со50 мл 4 н. раствора карбоната натрия в держащем этилат натрия, который получен

300 мл гексана. Гексановый раствор отде- 30 из гидрида натрия (1,62 r, 50%-ная мас-, ляют, промывают 50 мл воды и сушат над ляная дисперсия). 2-этиламин-4-этил-6сульфатом магния. После отгонки гексана, -Ma»II-5-оксо-4,5-дигидро- р -триазолполучают l-бензил-2,4-диэтил-5-н-пропил- -(li5-а)-пиримидин с т. пл. 144-145 C о

-2,4-дииэодитиобиурет в виде масла, кото- выделяют хроматографией и перекристалрое применяют в следующей стадии без 3S лизовывают из циклогексана. очистки. 3,5-Ди-(этиламин)-1,2,4-триазол с т.

К 23,5 г диизоцитиобиурета добавляют w 160-161 С получают по способу, 20 мл (64%) гицрата гидразина в 75 r описанному во второй части примера 1, исэтанола и раствор кипятят 16 час; После пользуя гидробромид Я -этил- N -этилиэовыпаривания получают маслянистый оста- 40 тиомочевины и этилиэотиоцинат . вместо, ток, который перемешивают с эфиром и соответствующих н-пропилпро изв одних. фильтруют. Полученное твердое вещество Прим Р 6. 10

Р и м е р 6 10 г 2-амин-6-метилперекристаллиэовывают из этилацетата и -5-око<>-4-н-пропил-4,5-дигид о- -т иаполучают 3-бензиламин-5-н-пропиламин- эол-r 1 5 эол-(1,5 а)-пиримидина, 7,5 г уксусного ангидрида и 15 мл пиридина кипятят 16

Пример 3. 3,6 г п-хлорбензоил-, час и затем оставляют прикомнатнойтемпе хлорида добавляют к раствору 4,2 г 2- ратуре на 48 час р час. аствор разбавляют 100

-амин-б-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5мл этилацетата и последовательно экстра

-дигидро-, -триаэол-(1 5-а)-п ри ди гируют 2 н гируют н- соляной кислотой два раза на в 10 мл IlrrpHIIIIHa и 5 ас 3а о 100 по мл, мл воды, 100 мл. 2 н тем смесь выливают в 500 мл этилацетаРаствора бикарбоната натрия и снова 1 та, осадок отфильтровывают и промывают мл воды. Этилацетатный раствор сушат, вы60 мл воды. Оставшийся осадок перекриспаривают, остаток перекристаллиэовывают таллизовывают из бензола и п>лучают 2-Н55- из этанола и получают 2-ацетамид-6-ме—.хлорбензамид-6 метил-5-оксо-4-н-про- тил 5 оксо-4 тил- -оксо- -н-пропил-4,5-дигидро- "— пил-4,5-цигидро- Р -триазол-(i,5-а) -пи-, -триазол- 1,,5-а)-пиримидин с т. пл. 170римидин с т. пл. 186-187 C. 172оС.

485599

Пример 7. Используя реакцию ацилировання, описанную в вышеизложенных примерах, и в качестве исходного продукта— соединение формулы представленные в таблице.

1б

К4 И6 ™ература плавления, оС.

Я П =Р е Ме ЕеО i H 122

Е tOPh CH(CH3) 99-101

0 П =РЛ Ме Eta С6Я-СН 110

О Ю Pt Ме

0 И =Pt Ме ЕФО Ме

1. Способ получения производных Р триазол-(I,5-а)- пиримидинов общей формулы

Я

Зб " ф

xN „ нн, О

Rg

40 где и К имеют вышеприведенные значения, а К6 — атом водорода или м имеет значения, указанные для Й(, подвергают взаимодействию с производными кислоты

4б фоРмУлы Я СВОН или g СООН, где g

4 4 4 имеет выше указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс ведут в присутствии растворителя, например лиридина.

1 я, где Р— амийогруппа, содержащая 1 или 2 ацильных радикалв формулы g СО или

Ц C$ . гле Я - фенил, галонлфенил, алкил или алкоксирадикал,содержащий 1-6 атомов углерода, радикал фррмулы МЩ

5 содержащий ацильную группу g СО - где

К, имеет вышеприведенные значения, а

R - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, фенилалкил или галоидфенилалкил, содержащие до 15 атомов углерода;

3 и Я - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, Маточные растворы выпаривают, остаток .хроматографируют на силикагелевой колонке (250 г), элюйруют 55%-ным раствором этилацетата в гексане и получают твердое вещество, из которого после перекристаллизации из смеси бензол-гексан по лучают 2- Ц, g -диацетиламин-6-метил-5-оксо-4-н-пролил-4,5-дигидро- Я -трив, о зол-(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 76-77 С.

Предмет иэобрете,,ния гй щ®

О и N

1 я можно получить со единения формулы

Х и

R, . сй„

) г

О М В1

Rg о т л и ч а ю щ и Ф е я тем, что аминосоединение формулы

По данной заявке установлен конвенционный приоритет по следующим призна кам п. 1 формулы предмета изобретения: от 13 сентября 1968 г. согласно заявке J% 43627/68, поданной в Патентное

485597

1О

Составитель Г.Коннова

Редактор Техред

Л.Ильина Т.Курилко

Корректор Л.Котова

Закаа /ф4 Иад. М -t 0 3.С Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государствеыного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

Москва, .1l3035, Раушская наб. ° 4

Предприятие сПатент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Ведомство Великобритании, по признаку: подвергают взаимодейсгвию с производным кислоты формулы П1 3(СООН" и от 1 мая

1969 г. согласно заявке % 22266/69, поданной в Патентное Ведомство Великобритании, по признаку:"подвергают взаимодействию с производным кислоты формулы ш ц с он.