Способ получения соли 4-хлор-м-толуол или 3,4- дихлорбензолсульфокислоты и -форм пропоксифена

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистичесних

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 28.06.72 (21) 1804380/23-4 (32) Приоритет 29.06.71 (31) 158126 (33) США

Опубликовано 30.03.75. Бюллетень № 12

Дата опубликовашгя описания 12,Х1.75 (51) Ч. Кл. С 07с 143/46

Гасударственный квинтет

Совета Маветрсе СССР вв делам взЮрвтеае в втцытив (53) УДК 547.436.07 (088.8) Иностранец

Верлин Кларк Стефенс (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (CILIA) (72) Автор изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ 4-ХЛОР-М-ТОЛУОЛ- ИЛИ

3, 4-ДИХЛОРБЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЪ| И и-ФОРМПРОПОКСИФЕНА о

CH Î-C -р, Am — СН - -Н вЂ” С вЂ” CH — C, Н с,н-, 1

Изобретение относится к способу получения новых солей 4-хлор-л-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-формпропоксифена формулы где R — метил или этил;

Am-диметил- или пирролидиногруппа, об ладающих биологической активностью, в связи с чем они могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения соли нафталин-2-сульфокислоты и d- u l-пропоксифена взаимодействием гидрохлорида а — d, l-пропоксифена с солью 2-нафталинсульфокислоты.

Сведения о способе получения солей

4-хлор-м-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-пропоксифена формулы 1, обладающих ценными свойствами, в литературе отсутствуют.

Предложен способ получения этих соединений, заключающийся в том, что а-пропоксифен или его соль подвергают взаимодейст2 вию с 4-хлор-л-толуол- илн 3,4-днхлорбензолсулырокислотой или их солями. Процесс Itpoводят в растворителе, в качестве которого могут быть использованы водный этанол, метанол или другой, инертный в условиях реакции, растворитель, предпочтительно при нагревании.

При этом содержание воды в растворителе может достичь 25 — 50 об: %.

В качестве исходных продуктов используют 4-хлор-.н-толуол- или 3,4-дихлорбензолсульфокислоту и а-пропоксифен в свободном виде или в виде их солей со щелочными пли щелочноземельными металлами.

Пример 1. Очищенный 4-хлор-я-толуолсульфонат натрия (2,28 г, 0,01 моль) растворяют в 20 мл воды. К 30 мл воды добавляют хлоргидрат а-пропоксифена (3,75 г,0,01 моль) при нагревании до растворения почти всех твердых частиц. Эти растворы соединяют, в результате выпадает тяжелый кристаллический осадок, который растворяют добавлением 50 мл метанола и нагреванием. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии с целью удаления нерастворимых веществ.

Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до 200 мл. Образующиеся большие блестящие пластины отделяют кристаллизацией и отфильтровывают. Их вес составляет 4,7 r.

3р Полученный продукт содержит 57,2% про3 иоксифена-основания, 3,16% воды. 1застворимость в воде 0,7% мг/мл при 33 С. Скорость растворения довольно невысока — 0,075 мг/мл час.

Пример 2. Хлоргидрат а- d-пропоксифеиа превращают в соль 4-хлор-м-толуолсульфокислоты по методике, описанной в примере 1. Продукт представляет собой белые кристаллы с такой же точкой плавления и растворимостью, как а-, 1-изомер.

Пример 3. Иллюстрируется отсутствие необходимости очистки полученной соли сульфокислоты. Для получения соли о-пропоксифена используют отходы 4-хлор-.и-толуолсульфопата натрия.

4-Хлор-м-толуолсульфонат натрия (114 г) в 500 мл воды кипятят, фильтруют, охлаждают и перекристаллизовывают. Перекристаллизованный продукт содержит очищенную натриевую соль. Фильтрат содержит неочищенный 4-хлор-м-толуолсульфонат натрия.

К этому. фильтрату добавляют 15 г хлоргидрата а-пропоксифена в 200 мл этанола.

Немедленно выпадающий осадок собирают и промывают водой, а затем высушивают в вакуумной печи. Получают 4-хлор-м-толуолсульфонат-а пропоксифена (20 г) с т. пл.

126 — 132 С. Продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (этанола 100 мл, воды 150 мл) и оставляют на ночь. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой, а затем высушивают на воздухе с применением лампы накаливания. Получают

17,8 г 4-хлор-лт-толуолсульфоната а-пропоксифена с т. пл. 125 — 133 С и растворимостью в воде 0,74 мг/мл при 33 С.

Пример 4. Хлоргидрат а- d-пропоксифена превращают в соль 3,4-дихлорбензолсульфокислоты по методике, описанной в примере 1, за исключением того, что вместо толуолсульфоната применяют эквимолярное количество 3,4-дихлорбензолсульфоната. Получают белые кристаллы (большие блестящие пластины) с т. пл. 120 — 130 С, растворимость

0,38 мг/мл при 25=С. Продукт содержит 57,9% пропоксифена и 3,8% воды.

Пример 5. Получают 3,4-дихлорбензолсульфонат а- 1-.пропоксифена из хлоргидрата а- l-пропоксифена по методике, описанной в примере 4. Продукт представляет собой блестящие белые кристаллы с такой же точкой плавления и растворимостью, как а- d-изомер.

Хлоргидрат основания формулы 1 можно

465786

Предмет изобретения

Способ получения соли 4-хлор-м-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-формпропоксифена формулы

0 и

СН О вЂ” С -R

1в — СНг СН вЂ” С-СН вЂ” С Н, СБН5

40 где R — метил или этил;

Am — диметиламино- или пирролидино45 груоппа, отличающийся тем, что а-пропоксифен, формулы 1, или его соль со щелочными или щелочноземельными металлами подвергают взаимодействию с 4-хлор-M-толуол или

3,4-дихлорбензолсульфокислотой или их со50 лями со щелочными или щелочноземельными металлами в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известным способом.

4 превращать в соответствующую соль сульфокислоты реакцией 1 моль 4-хлор-м-толуолсульфоната натрия или 1 моль основания, выбранного в соответствии с методикой примера 1, Получают следующие соединения:

4-хлор-лт-толуолсульфонат а- l-1,2-дифенил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламинобуTH1I 2;

4 — хлор-м-толуолсульфонат а- d-1,2-дифеl0 иил-2-проиионокси-3- метил-4- диметиламииобутана;

4 †хл-м-толуолсульфоиат а-1-1,2-дифеиил-1,2-дифенил-2-ацетокси-3-метил-4- диметиламииобутана;

15 4-хлор-,и-толуолсульфонат и- с1-1,2-диф»иил-2-пропионокси-3-метил-4- пирролидийбутана;

3,4-дихлорбензолсульфонат а- l-1,2-дифеиил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламинобу20 тана;

3,4-дихлорбензолсульфонат а- d-1,2-дифенил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламииобутана;

3,4-дихлорбензосульфонат а- l-1,2-дифе25 . иил-2-ацетокси-3-метил-4-диметиламинобутаиа или

3,4-дихлорбензолсульфонат а- d-1,2-дифеиил-2-пропионокси-3-метил-4 - пирролидинобутана.

Составитель 3. Комова

Редактор Л. Герасимова Текрсд T. Курилко Корректор А. Дзесова

Ззкзз 4897 Изд. № 1327 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал