Способ получения аминозамещенных третичных бутанолов

О П И С А Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 437274

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29.09.70 (21) 1480737/

/1691524/23-4 (32) Приоритет 13.10.69 (31) P 1951614.4

28.08,70 P 2042749,0 (33) ФРГ

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень ¹ 27 (51) М. Кл. С 07с 91/04

Государственный комите

Совета й1ииистроа СССР по делам иаооретеиий н откро. тий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут Пипер, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Нолл, Йоханнес Кекк и Йоахим Кэлинг (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ТРЕТИЧНЫХ

БУТАНОЛОВ

ОН

1 В.

С вЂ” СНа- СИ СН

Rg

0) На1

Н2М

В,, 20 где На1 — хлор или бром;

R< — водород, хлор или бром;

Ке и Кз — одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или 25 адамантильные радикалы, причем один из Ке или Ка — водород или вместе с атомом азота

0 и

С-R„

На1 ну

Изобретение относится к способу получения новых, неописанных в литературе аминозамещенных третичных бутанолов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ, основанный на известной реакции присоединения металлоорганического, например магнийорганического, соединения по карбонильной группе кетона, позволяет получить новые аминозамещенные третичные бутанолы общей формулы образует кольцо пирролидина, пиперидина, пипер азина, мор фолина, гексаметилени мина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими

5 алкильными радикалами;

R4 — неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, циклоалкенильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиениль10 ный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, феноксигруп15 лами и фтором, хлором или бромом, обладающих ценными свойствами.

Предлагается способ получения аминозамещенных третичных бутанолов или их солей, заключающийся в том, что кетон формулы

437274

45

На

65 где R<, R< и На1 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы

Rg и — сн,— сн,-сн,-х, (ш) где R и R3 имеют указанные значения, Х вЂ” атом металла 1 или II группы Периодической системы или галогенид, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Во время проведения реакции в случае, если Rg u Rg в исходных реагентах означают водород или содержат группы с активными атомами водорода, например окси- или аминогруппы, защищают их отщепляемыми радикалами, такими как триметилсилильной, трифеHèëìåòèëüной или тетрагидропиранильной группами, с последующим отщеплением указанных радикалов известным способом, например гидролизом. Реакцию обменного разложения можно проводить и без предварительного введения защитной группы.

Эту реакцию проводят преимущественно под защитным газом в инертном растворителе, например эфире, тетрагидрофуране или в смеси из обоих, желательно при температуре между — 70 и +65 С. При реакции обменного разложения применяют избыток металлоорганического соединения формулы III, где Х— преимущественно литий или магний, или галогенид.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или переводят в соли неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, р-толуолсульфоновой, фосфорной, молочной, лимонной, малеиновой, винной или щавелевой кислотой.

Пример 1. 4-Амино - а - циклогексил-3,5дибром - а - (3-пиперидинопропил) -бензиловый спирт.

К 124 г магния в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании прикапывают раствор 800 г 3-пиперидинопропилхлорида в 800 мл абсолютного тетрагидрофурана в зависимости от степени реакции 3-пиреридинопропилхлорида. По окончании прибавления перемешивают еще в течение получаса при

60 — 70 С. После охлаждения до комнатной температуры быстро прибавляют при перемешивании и охлаждении водой 355 г растворенного в 1,5 л абсолютного тетрагидрофурана 4-амино-3,5-дибромфенилциклогексилкстона. Затем перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре и вливают в смесь из хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу и водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединяют органические фазы, сушат их сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с

1 л этанола/петролейного эфира-1/1, отсасывают кристаллизованный продукт и перекри5

15 г0

35 сталлизовывают его дважды абсолютным этанолом.

Т. пл. 121 — 124 С.

Гидрохлорид: т. пл. 139 — 141 С (разложение). и-Толуолсульфонат: т. пл. 127,5 — 129,5 С (разложение) .

Пример 2. 4-Амино-а-циклогексил-3,5-дибр ом-а- (3-пропила минопропил) — бензиловый спирт.

К 7,1 г магния в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании прикапывают раствор 60 г 3-N-триметилсилил-а-пропиламино-1-хлорпропана в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана по мере реакции 3-N-триметилсилил-и-пропиламино-1-хлорпропана. По окончании реакции смесь перемешивают еще в течение получаса при 60 — 70 С. После охлаждения до комнатной температуры быстро прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении водой 35 r растворенного в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана 4-амино-3,5дибромфенилциклогексилкетона. Затем перемешивают еще в течение одного часа при комнатной температуре, вливают в смесь из хлористого аммония и льда, отделяют органическую фазу, и водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединяют органические фазы, сушат сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Оставшееся масло суспендируют в эфире, причем оно кристаллизуется.

Затем пер екристаллизовывают дважды из этанола.

Т. пл. 137 — 139 С.

Аналогично способам примеров 1 и 2 получают и другие производные аминозамещенных третичных бутанолов.

Предмет изобретения

Способ получения аминозамещенных третичных бутанолов общей формулы

ОН

1, Р7

С СИ СН7 СН2 И

R где На1 — хлор, или бром;

R< — водород, хлор или бром;

R> и R> — одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов R2 или R> водород или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленамина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами;

R< — неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, циклоалкениль437274

11

С вЂ

На1 н,и

Н7

М вЂ” СН -СН -СН -Х, (Ш)

Составитель Т. Власова

Техред А. Дроздова

Корректор H. Аук

Редактор H. Джарагетти

Заказ 3425,3 Изд. № 119 Тираж 506 Поди ис .»«

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открььтий

Москва, 7К-35, Раугиская иаб., д. 4 5

Типография, lip. Сапу ова, 2 ный, нор борнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, феноксигруппа, и фтором, хлором или бромом, или их солей, отличающийся тем, что что кетон формулы где R<, R< и Hal имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы где R2 и R> имеют указанные значения;

Х вЂ” атом металла 1 или II группы Периодической системы или галогенид, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известным способом.

Приоритет по признакам;

13.10.69 — На1 — хлор, бром;

Rl — водород, хлор, бром;

Кв и Кз — одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или

10 адамантильные радикалы, причем один из радикалов R2 или R> — водород, или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может

15 быть замещено окси- или низшим алкильными радикалами;

R< — неразветвленный или разветвленный алкильный, циклоалкильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пири20 дильный или тенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами, или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, 25 фенил-, феноксигруппами .и фтором, хлором или бромом.

28.08.70 — R2 и R3 вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или кам30 фидина, которое может быть замещено алкокси- или фенильньв|и радикалами.