Способ получения солей инденопиридина

 

О П И С А Н И Е (и) 4327!7

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 20.01.72 (21) 1740382/23-4 (51) М, Кл. С 07d 39/00 (32) Приоритет 21.01.71 (31) 889/71 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень № 22 (53) УДК 547.836.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

)Кан-Мишель Бастиан, Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ИНДЕНОПИРИДИНА

Снгc0R

-СН гСН гСОВ

15 — СНгС0Е

ОН

-CH ÑÍÔ i

Изобретение относится к области получения новых производных инденопиридина, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Известен способ получения солей инденопиридина общей формулы где R — низший алкил, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R — низший алкил, дегидратируют соляной кислотой при температуре кипения реакционной массы.

Однако в литературе нет сведений о получении солей инденопиридина общей формулы 1 где R — низший алкил, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода, незамещенный или одноили двузамещенный фтором, хлором, бромом, метокси- или низшей алкильной группой фенил; R2 — водород, метил, этил, обладающих высокой биологической активностью.

Предложенный способ получения солей инденопиридина общей формулы 1 заключаегся в том, что соединение общей формулы II где R< и R2 имеют указанные значения, подвергают дегидратированию предпочтительно сильной кислотой, например соляной, или хлор-, бром-, или йодангидридом сильной кислоты предпочтительно при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным способом.

Соединения общей формулы 1 в виде их кислотно-аддитивных солей устойчивы. Но если они находятся в виде свободных оснований, то происходит перегруппировка с миграцией двойной связи из 4а, 5-положения в 4а, 9-положение. Поэтому для дегидратации употребляют предпочтительно сильные кислоты, которые дают с соединениями общей форму432717

3 лы 1 кристаллические соли, или хлор-, бромили йодангидриды сильных кислот.

Годными для отщепления воды сильными кислотами являются такие минеральные кислоты (например в водном или спиртовом растворе), как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная кислота, или органические кислоты, например трихлоруксусная кислота, или органические сульфокислоты, как метансульфокислота, бензолсульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота.

Из ряда галогенангидридов кислот можно использовать, например тионилхлорид, хлорокись фосфора или метансульфохлорид.

С целью отщепления воды оксисоединения общей формулы II в форме свободных оснований или их кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов, обрабатывают 1 мин—

24 час, предпочтительно 15 мин — 2 час, при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в соответствующем случае в инертном растворителе сильными кислотами или хлор-, бром- или йодангидридами сильных кислот. После этого реакционную массу упаривают досуха и образовавшиеся кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 выделяют и очищают известными методами.

Пример 1. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено (1,2 - с);пиридин-2-ил) пропиофенона.

10 г гидрохлорида (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5окси - 2Н - индено(1,2-с)пиридин -2-ил) пропиофенона кипятят с 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин.

При остывании кристаллизуется целевой продукт. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Спекание начинается при 190 С, разложение — выше 250 С.

Исходный материал готовят следующим образом: 22,5 г гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 5(2Н)- индено(1,2-с)пиридинола, 15 r параформальдегида, 15,6 г ацетофенона и

1 мл раствора соляной кислоты в этаноле нагревают в 300 мл этанола в течение 27 час с обратным холодильником. После этого раствор упаривают в вакууме и остаток растирают с ацетоном, причем кристаллизуется (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро — 5 - окси - 2Н-индено(1,2-с)пиридин-2-ил) пропиофенон. Его перекристаллизовывают из смеси этанола с ацетоном. Т. пл. 127 — 130 С (разложение).

Пример 2. Гидрохлорид 5- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено - (1,2-с) пиридин-2-ил) -2,2-диметил-З-пента нона.

7 г 5- (1,3,4,4а,9b - гексагидро-5-окси-2Н-идено(1,2-с)-пиридин-2-ил)-2,2- диметил - 3 - пентанона кипятят с 70 мл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин.

T. пл. перекристаллизованного из разбавленной соляной кислоты соединения выше

280 С (разложение).

Исходный 5- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси2Н-индено (1,2-с) - пиридин-2-ил) -2,2-диметил-35

65 пентанон (т. пл. 118 — 119 ) готовят следующим образом.

11,3 г гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро5-(2Н)-индено(1,2-с)пиридинола, 7,5 г параформальдегида, 6,5 г пинаколина и 0,2 мл этанольной соляной кислоты кипятят в 150 мл этанола. Прибавляют по 3 г параформальдегида через 8 час и через 24 часа. Через 48 час отделяют продукт в виде гидрохлорида, переводят его в основание и фильтруют его на колонне силикагеля.

Пример 3. Гидрохлорид 4- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено-(1,2-с) пиридин - 2 - ил) бутанона.

10 г 4-(1,3,4,4а,5,9-гексагидро - 5 - гидрокси2Н-индено (1,2-с) -пиридин - 2 - ил) -2-бутанона кипятят 20 мин с 100 мл 2 н. соляной кислоты.

Т. пл. перекристаллизованного из изопропанола соединения 286 — 292 С (разложение).

Исходный продукт готовят следующим образом.

К раствору 25 г 1,3,4,4а,5,9b-гекса гидро-5 (2Н)индено (1,2-с) пиридинола в 250 мл этанола прикапывают в течение 10 мин при 70 С

21,8 мл метилвинилкетона. Кипятят еще

30 мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток 2 раза из смеси изопропанола с пентаном.

Т. пл. 4- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н-индено(1,2-с)пиридин-2-ил)-2-,бутанона 77 — 79 С.

Пример 4. Гидрохлорид 5- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) - 3-пентанона получают по описанному в примере 3 способу из 5- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси2Н-индено (1,2-с).пиридин - 2 - ил) -З-пентанона.

T. пл. после кристаллизации из смеси метанола с ацетоном 170 — 172 С.

Исходный 5- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2 - ил) - 3-пентанон имеет т. пл. после кристаллизации из смеси простого эфира с пентаном 85 — 86 С.

Пример 5. Гидрохлорид п-фтор-3- (1,3,4, 9b-тетра гидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил)— пропиофенона.

8,25 г п-фтор - 3-(1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5окси-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) пропиофенона кипятят с 160 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин. Т. пл. перекристаллизованного из этанола соединения 291 †2 С (разложение), Исходный и-фтор-3- (1,2,4,4а,5,9b-гексагидро5-окси-2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) пропиофенон (т. пл. 147 — 148 С из смеси ацетона с простым эфиром) получают tto способу, описанному в примере 2, употребляя 11,3 r гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9-гексагидро-5- (2Н) -индено(1,2-с)пи ридинола, 7,8 г и-фторацетофенона и

2 раза по 6,3 г параформальдегида. Продолжительность всей реакции 42 час.

П р и и е р 6. Гидрохлорид п-хлор-3- (1,3,4, 9b-тетр а гидр о-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил)пропиофенона получают описанным в примере 5 способом из п-хлор-3-(1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н - индено(1,2-с) пиридин-2-ил)прапиофенона. Т. tiл. 285 — 290 С.

432717

45

LH7СН7СОВ, 50

60

Ж7Ж7СОВ.

ОН

Пример 7. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) -n-метилпропиофенона получают описанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4а,5,9b- гексагидро-5окси-2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) -n-метилпропиофенона. Т. пл. 288 — 293 С.

Пример 8. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) - и-метоксипропиофенона получают описанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро5-окси-2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) -и-метоксипропиофенона. Т. пл. 214 — 216 С.

Пример 9. Гидрохлорид 1-циклопентил-3(1,3,4,9Ь - тетрагидро-2Í-индено11,2-cl пиридин

2-ил) -1-пропанона.

14,0 г 1-циклопентил -3- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) -1пропанона кипятят с 280 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин. Т. пл. полученного гидрохлорида 293 †2 С (из смеси этанола с водой).

Исходный продукт готовят следующим образом.

12 г 1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5- (2Н) -индено(1,2-с)пиридинола, 12,2 г р-хлорэтилциклопентилкетона и 13,5 г карбоната натрия в 100 мл диметилформамида нагревают 15 час при перемеши вании до 100 . После остывания осадок отфильтровывают и упаривают фильтрат. Растворяют остаток в воде, экстрагируют раствор хлороформом и упаривают раствор хлороформа. ПерекристаллизоBûвают 1-циклопентил-3-(1,3,4,4а,5,9Ь - гексагидро-5-окси-2Ниндено (1,2-с) пиридин-2-ил) -1-.пропанон из простого эфира. Т. пл. 103 — 104 С.

iH р и и е р 10. Гидрохлорид 4- (1,3,4,9Ь-тетрагидро-7-метил -2Н - индено (1,2-с) пиридин-2ил) -2-бутанона.

4,7 г 4 - (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-7-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) -2-бутанона кипятят 20 мин с 50 мл 2 н. соляной кислоты с обратным холодильником. Т. пл. полученного гидрохлорида 262 †2 С (из этанола).

Исходный продукт готовят следующим ооразом.

Раствор 5,0 г 1,3,4,4а,5,9Ь - гексагидро - 7-метил-5-(2Н)-индено(1,2-с)пиридинола и 4,1 мл метилвинилкетона в 55 мл этанола кипятят

1 час с обратным холодильником и затем упаривают его. Перекристаллизовывают 4- (1,3,4, 4а,5,9Ь-тексагидро - 5-окси-7-метил-2Н-индено(1,2-с) пиридин-2-ил) -2 - бутанон из изопропанола. Т. пл. 130 — 131 С.

Пример 11. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с)|пиридин-2-ил) - я-метилпропиофенона.

8,25 г 3- (1,3,4,4а,5,9b-.гексагидро-5-окси-2Ниндено (1,2-с) пиридин-2-ил) - м-метилпропиофенона (изготовляют аналогично примеру 5, т. пл. 99 — 102 ) кипятят 30 мин с 160 мл 2 н. соляной кислоты. Т. пл. перекристаллизованного из этанола гидрохлорида 270 С (спекание начинается при 190 С).

Зо

6

Пример 12. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с),пиридин-2-ил) -м-метоксипропиофенона.

3- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н-индено(1,2-с)пиридин-2-ил) - м - метоксипропиофенон (получают аналогично примеру 5, т. пл. гидрохлорида 169 ) подвергают реакции взаимодействия по описанному в примере I способу.

Т. пл. полученного гидрохлорида 185 — 189 С (разложение) .

Пример 13. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) - о-метоксипропиофенона.

Описанным в примере 1 способом подвергают 3- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н-индено (1,2-с) циридин-2-ил) - о-метоксипропиофенон (т. пл. нафталиндисульф она та 201 — 202 С) реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 165 — 168 (разложение) .

Пример 14. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) - м,пдиметоксипропиофенона.

3- (1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2Н-индено(1,2-с)-пиридин-2-,ил) -м,п-ди1метоксипропиофенон (т. пл. гидрохлорида 203 †2 ) подвергают реакции взаимодействия по описанному в гримере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 265 — 267 (разложение), Пример 15. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9b-тетра гидро-2Н-индено (1,2-с) пиридин-2-ил) -о,п-диметоксипропиофенона.

3- (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси -2Н-индено (1,2-с) пиридин - 2-ил) -о,п-диметоксипропиофенон (т. пл. 126 — 128 ) подвергают реакции взаимодействия по описанному в примере 1 спосооу. Т. пл. полученного гидрохлорида

164 — 167 С (разложение).

Предмет изобретения

1. Способ получения солей инденопиридина общей формулы где R — низший алкил, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода, незамещенный или одно- или двузамещенный фтором, хлором, бромом, метокси- или низшей алкильной группой фенил;

К7 — водород, метил, этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

432717

Составитель С. Дашкевич

Техред Л. Лкимова Корректор И. Позияковская

Редактор Л. Емельянова

Заказ 52/13 Изд. № 1794 Тираж 505 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб,, д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 где R> и Кз имеют указанные значения, подвергают дегидратированию с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным с пособом.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют сильную кислоту, например соляную или хлор-, бром- или йодангидрид сильной кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения реакционной массы.