Способ получения основпозамещенных производных 1

 

О П И..C:А-Н И.Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

00 428602

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М, Кл. С 070 51/06 (22) Заявлено 24.03.72 (21) 1765687/23-4 (32) Приоритет 27.03.71 (31) P 2114884..5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.05.74. Бюллетень № 18

Государственный комитет, Совета Министров СССР по делам нзооретаний и открытий (53) УДК 547,852.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.11.74 72) Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Штахель, Руди Бейерле, Вильгельм Кунце, Рольф-Эберхард

Ниц и Йозеф Шольтхольт (ФРГ) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1(2Н)-ФТАЛАЗИНОНА

3,.

1"

С

СН2СНСНР

С /- 2

II 0

СО 2

С

СГ1 СН2СНСН2З

20

il

Изобретение относится к способу получения новых производных основнозамещенных

1(2Н)-фталазинона. Основанный на известной реакции предлагаемый способ, позволяет получать новые соединения, которые обладают улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с известными средствами TBK01о рода.

Предлагаемый способ получения основнозамещенных производных 1 (2Н) -фталазинона общей формулы где R †связанн через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2 — 10 атомами углерода, или гетероциклического основания азота с 5,6 или 7 звеньями, которое в кольце содержит наряду с атомом азота соот2 ветствующее количество метиленовых групп и в соответствующем случае еще один атом азота, кислорода или серы;

Ri — водород, алкоксигруппа с 1 — 4 атомами

5 углерода, преимущественно в положениях 6,7, 7,8 или 5,6,7;

К2 — водород, алкил или аралкил;

Rs — алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;

m — цифры 1,2 или 3 и

10 n — цифры 2 или 3 и их солей с кислотами, заключающийся в том, что производные 1(2H)-фталазинона общей формулы где RI и R имеют указанные значения, R и R одинаковы, или R — ацилоксиостаток общей формулы

25 ,б

II

)r Р где R> и ш имеют указанные значения, подвер30 гают взаимодействию с алкоксибензойной

428602

COOH

3 кислотой или ее функциональным производным (в этом случае в присутствии связывающе о кислоту средства) и целевые продукты выделяют известными способами.

Исходные производные 2-у-амино+оксипропил-1 (2Н) -фталази ноны получаются известными способами: а) конденсируют замешенное в положении

2-у-галоген+оксипропилостатком 1 (2Н) -фталазинонпроизводное общей, формулы или соответствующее эпоксисоединение с вторичным амином общей формулы RH, или б) 1(2Н)-фталазинон общей формулы

1 2

Ъ

9))11 . .

II

O подвергают реакции с у-галоген+оксипропиламином общей формулы

На! — СН, — СН (ОН) СН, — R или в) циклизируют о-ацилбензойную кислоту общей формулы с у-амино Р-оксипропилгидразином общей формулы

R — СН,— СН (ОН) СН, — NH — NH, В случае применения исходных продуктов, в которых связанный через атом азота остаток амина R содержит оксиалкильную группу, получают при применении 2 молей алкоксибензойной кислоты или ее функционального производного соответствующие сложные диэфиры.

Пример 1. 37,9 r (0,1 моля) 2-(7-морфолино-Р-оксипропил) 5,6,7-тр иметокси-1 (2Н) фталазинона растворяют в 400 мл хлороформа и к полученному раствору добавляют 11,1 г (0,11 моля) триэтиламина. Затем при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор

25,3 г (0,11 моля) 3,4,5-триметоксибензилхлорида в 80 мл хлороформа и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре.

Потом раствор нагревают до кипения и перемешивают в течение 8 час с обратным хо5

1О

55 б0 б5

4 лодильником. После охлаждения реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют при перемешивании в разбавленной соляной кислоте и полученный таким образом раствор фильтруют, чтобы раствор стал прозрачным. 3 атем водный раствор соляной кислоты подщелачивают твердым поташом и выделяющийся продукт реакции растворяют в этилацетате. После сушки над поташем введением сухого хлористого водорода в раствор основания в этилацетате получают гидрохлорид 2- (у-морфолино+ (3,4,5триметоксибензокси) -пропил) - 5,6,7- триметокси-1(2Н) -фталазинона в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 194 — 196 . Выход 48 г (78,6% теории).

Применяемый в качестве исходного продукта 2- (у-морфолино-Р-оксипропил) - 5,6,7триметокси-1 (2Н) -фталазинон получают следующим образом.

К раствору 7 г (0,1 моля) метилата калия в 120 мл метанола прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 23,6 r (0,1 моля) 5,6,7-триметокси-1 (2Н) -фталазинона. Затем раствор упаривают в вакууме досуха и остающуюся калиевую соль суспендируют в 300 мл безводного толуола. Затем раствор 19,8 г (0,11 моля) Ni-(у-хлор Р-оксипропил) морфолина в 40 мл сухого диметилсульфоксида прибавляют по каплям к полученной суспензии и перемешивают в течение ночи при температуре 80 . После охлаждения реакционную смесь смешивают с водой и отделяют слой толуола. Толуольный слой экстрагируют несколько раз разбавленной соляной кислотой, Объединенные солянокислые растворы фильтруют до осветления и подщелачивают поташем. Выпавшее основание растворяют в хлористом метилене. Полученный после отгонки хлористого метилена остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 2- (у-морфолино-Р-оксипропил) - 5,6,7триметокси-! (2Н)-фталазинон в виде бесцветных игл с т. пл. 108 — 109 . Выход 30 r (79% от теории). Зтот продукт можно получать и следующим способом.

24 г (0,1 моля) 3,4,5-триметоксифталальдегидной кислоты взвешивают в 300 мл воды и добавляют !7,5 r (0,1 моля) у-морфолино+ оксипропилгидразина. Затем нагревают до кипения и перемешивают в течение 2 час при

100 . После охлаждения реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме.

Выход 28 г (73,8% от теории). Т. пл. 108 С.

Пр имер 2. 42,2 г (0,1 моля) 2-(у-(4 +оксиэтилпиперазино-1 ))-p - оксипропил - 5,6,7триметокси-1(2Н) -фталазинона суспендируют в 300 мл безводного хлороформа и прибавляют 30,3 г (0,3 моля) триэтиламина. При перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 69 г (0,3 моля)

3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 200 мл безводного хлороформа и продолжают перемешивать в течение 2 час при комнатной темпе428602 ратуре. Затем нагревают до кипения и перемешивают в течение 10 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционный продукт упаривают в вакууме и остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. После фильтрации и осветления водный солянокислый раствор подщелачивают поташом и выделившийся продукт растворяют в этилацетате. После сушки над поташом, введения сухого хлористого водорода в раствор основания в этилацетате получают дигидрохлорид2- (у- (4 -Р-3,4,5 — триметоксибензоксиэтилпиперазино-1 ) -Р- (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил)-5,6,7-триметокси-1(2Н) — фталазинона в виде бесцветных игл. с т. пл. 190 . Выход 57 г (64,6О/о теории).

Применяемый в качестве исходного продукта 2-(7-(4 -P — оксиэтилпиперазино-1 ) -(% - оксипропил) — 5,6,7-триметокси-1 (2Н) -фталазиноп получают следующим образом.

29,2 г (0,1 моля) 2-(2,3-эпоксипропил)-5,6,7триметокси-1(2Н) -фталазинона и 39 г (0,3 моля) К+оксиэтилпиперазина растворяют в

250 мл спирта и затем перемешивают в течение 12 час с обратным холодильником. В вакууме из прозрачного реакционного раствора удаляют растворитель и избыток Щ-оксиэтилпиперазина. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают

2-(у -(4 -р-оксиэтилпиперазино - 1 )-Р-оксипропил) - 5,6,7-триметокси-1 (2Н) -фталазинон в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 111 — 112 .

Выход 32 г (76О/о) теории.

Этот продукт получают и по известным способам, если N-8-оксиэтилпиперазинами действуют на 2- (3 -хлор-2 -оксипропил) -5,6,7 триметокси-1(2Н) -фталазинон, который получали путем присоединения хлористого водорода к 2- (2,3 -эпоксипропил) -5,6,7 - триметокси1(2Н) фталазинону.

Необходимый промежуточный продукт 2(2,3 -эпоксипропил) -5,6,7-триметокси - 1 (2Н)фталазинон получают взаимодействием 5,6,7триметокси-1 (2Н) -фталазинона с эпихлоргидрином следующим образом.

23,6 г (0,1 моля) 5,6,7-триметокси-1 (2Н)фталазинона растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и затем прибавляют 11,2 r (0,1 моля) трет-бутилата калия. Раствор перемешивают в течение 2 час при температуре 30—

35 и добавляют 30 г (0,324 моля) эпихлоргидрина. После перемешивания в течение

12 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 800 мл воды. Затем реакционный раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата промывают разбавленным едким натром и затем водой. После сушки сгущают органическую фазу в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензина, Таким образом получают 2- (2,3 -эпоксипропил) -5,6,7триметокси-1(2Н)-фталазинон в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 107 — 108 . Выход

21 г (72О/о от теории).

Исходные продукты, полученные способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 2 приведены в табл, 1.

428602

Таблица 1

Раап

Т. пл.

Ra (R1)n

108

172 14294 Н

6,7-(ОСНз)й

N — (O Hз) з

7 8- (О СНз) з

5, 6,7-(ОСН,), масло

54

N — (СНз) СНзСнзСнзОСНз

N — (сн,) сн — сн=сн, N — (СН,)СН,С.Нз масло

58

120 5 6 7-(ОСНз)з

123

5, 6,7-(ОСНз)з

93з

N «Снь ,/

121а — сн, сн,с,нзн

Н

Н н

Н

Н

Аналогично описанному в примерах 1 и 2, получают из приведенных исходных продук 2

С

1 у- СЦаСНСНзВ

С

11 о тов соединения, приведенные в табл. 2.

428602

» 2

1 с

1., » - » 2 (НСН2 р ср

Т. пл. (HCI) R2

Н

Н

6,7-(ОСНз)з

N — (С Нз) 90 - с разл.

139

87

179

150о

7,8-(ОСНз)з

5,6,7-(ОСНз)з

5 6 7-(OCHç)ç — СН вЂ” СН,С,Н, Н

Н

Н

Н

Н

Н

3э4з5-(ОСНз)з э

3,4,5-(ОСНз)з

3,4,5-(ОС,Н,), 3,5 — (ОСНз)з4 — ОСзНз е

N — (СН )СН СН СН ОСН

N(CHs) — CHs CH= CHs

И(СНз)СНзСзНз — (CH,i Н

Табл иц а л

134

132з

139

92 - с разл.

191з

156

73 с разл..

92з с разл.

428602

12 2

С

N н 2 Нсн 21

ОН

Предмет изобретения

Способ получения основнозамещенных производных 1(2Н)-фталазинона общей формулы

5

2 г с

Ип,, X— - СН,СНСНр

С

II О

СО где Ri и R имеют указанные значения, Т0 R имеет значения, приведенные для R, или дополнительно означает ацилоксиостаток общей формулы где Кз и и имеют указанные значения, ацили20 руют алкоксибензойной кислотой общей формулы

- Ог1Н в-,).

Наследницей умершего автора изобретения

Адольфа Штахеля является Ингебург Лидия

35 Катарина Штахель.

Составитель А. Лукьянов

Редактор Л. Емельянова Техред Л. Акимова Корректор О. Тюрина

Заказ 2860/3 Изд. № 1716 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2 — 10 атомами углерода, или азотсодержащего гетероциклического основания с 5,6, 7 звеньями, которое в. кольце содержит наряду с атомом азота соответствующее количество метиленовых групп и в соответствующем случае еще один атом азота, кислорода или серы;

R> — водород, алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, преимущественно в положениях 6,7, 7,8 или 5,6,7;

Яв — водород, алкил или аралкил;

R3 — алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода; т — 1,2 или 3 и и — 2или 3 или их солей, отличающийся тем, что

1 (2H) -фталазинон общей формулы где Кз и т имеют указанные значения, или ее функциональным производным в соответствующем случае в присутствии связывающего кислоту средства и целевые продукты выделяют известными способами.