Способ получения производных 8н-пиримидо- [5,4-&] [1,4]- оксазинона-7

 

О П И (: А- -Н И Е

ИЗОБРЕТЕН И Я п> 4l80 36

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 16.07.71 (21) 1681636/23-4 с присоединением заявки № ,(32) Приоритет

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 26.02.75 (51) М. Кл. С 074 99/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 547.867.8.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Т. С. Сафонова, Н. В. Сазонов и Т. А. Ерофеева

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8Н-ПИРИМИДО(5,4-Ь) (1,4)-ОКСАЗИНОНА-7

10 где R н R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с а-галоидкарбоновой кислотой общей формулы

„А„

Н г

О-,С- С00Н

3У где R — водород, низший алкил, аминогруппа;

R — галоид или оксигруппа;

R2 и R — могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород 30 или алкил, в.4, .нн, Изобретение относится к новому способу получения пиримидо- (5,44) (1,4) -оксазинонов-7, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты.

Известен способ получения производных

8Н-пиримидо- (5,44) (1,4)-оксазинона-7 взаимодействием 5-окси-6-аминопиримидинов с этиловыми эфирами а-галоидкарбоновых кислот в присутствии этилата натрия в спиртовой среде. Однако при этом способе используют эфиры а-галоидкарбоновых кислот, которые, в свою очередь, получают обычно из соответствующих кислот.

Предлагаемый способ получения 8Н-пиримидо- (5,4-b) (1,4)-оксазинонов-7 общей формулы заключается в том, что 5-окси-6-аминопиримидин общей формулы где Hal — галоид, преимущественно хлор или бром, à R и К имеют указанные значения, и промежуточно образующийся 6-амино-5-карбоксиметилоксипиримидин общей формулы

418036 где R, К, R и 1 имеют указанные значения, без выделения или с выделением из реакционной среды подвергают циклизации с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

Выход целевых продуктов составляет 60—

80 / .

Реакцию соединений II с соединениями 111 обычно проводят в воде или в органическом растворителе, преимущественно в спиртах, в присутствии щелочного агента, например карбоната или гидроокиси щелочного металла или алкоголята щелочного металла.

В качестве первичного продукта реакции образуются натриевые соли соединений IV, которые уже при нейтрализации кислотами циклизуются в целевые продукты 1. Поэтому для увеличения выхода продуктов 1 промежуточные кислоты IV можно не выделять, а после нейтрализации избытком уксусной кислоты непродолжительным нагреванием сразу циклизовать в целевые продукты, что значительно упрощает процесс синтеза.

С хлоруксусной кислотой реакцию проводят в воде в присутствии щелочи. В этом случае образуются устойчивые 6-амино-5-карбоксиметилоксипиримидины, которые легко выделяются в свободном состоянии и могут представить интерес как исходные вещества для синтеза различных производных пиримидина.

Циклизацию соединений IV в соединения 1 также осуществляют взаимодействием с водоотнимающим средством. Для этой цели наиболее подходящими являются ангидриды кислот, предпочтительно уксусный ангидрид.

Пример 1. 2-Метил -4-хлор-6,7-дигидро8Н-пиримидо- (5,4-6) (1,4) -оксазинон-7.

A. Раствор из 3,2 r (0,02 моль) 2-метил-4хлор-5 - окси-б - аминопиримидина; 1,9 г (0,02 моль) хлоруксусной кислоты; 1,6 r (0,04 моль) NaOH в 15 мл воды кипятят 5 час, охлаждают, подкисляют концентрированной

HCl до рН 2 — 3, осадок отделяют, промывают водой.

Получают 2,9 г (66,7 /о) 2-метил-4-хлор-6амино-5-карбоксиметилоксипиримидина, который переосаждают разбавленной НСI из раствора щелочи; т. пл. 163 — 164 С (разложение).

Найдено, о/О. С 38,32; Н 3,80; Cl 16,23;

N 19,39.

CzHsCINs04

Вычислено, о/,: С 38,63; Н 3,71; Cl 16,28;

N 19,31.

Б. Суспензию из 0,98 г 2-метил-4-хлор-6амино - 5 — карбоксиметилоксипиримидина в

15 мл уксусного ангидрида кипятят 1,5 час, упаривают досуха, остаток растворяют в

150 мл эфира, встряхивают с углем, фильтруют, маточный раствор упаривают до 10 мл.

Получают 0,7 г (77,8О/о) 2=метил-4-хлор-6,7дигидро-8Н - пиримидо-(5,4 о) (1,4)- оксазинона-7, т. пл. 170 — 172 С.

Вещество не имеет депрессии температуры плавления с образцом, полученным предлагаемым способом.

Пример 2. 2-Метил-4-окси-6,7-дигидро8Н-пиримидо- (5,4-b) (1,4) -оксазинон-7.

A. Раствор из 3,54 г (0,02 моль) 2-метил4,5 - диокси - 6 - аминопиримидина; 1,9 г (0,02 моль) хлоруксусной кислоты и 2,4 г (0,06 моль) NaOH в 50 мл воды кипятят 3 час, по охлаждении подкисляют концентрированной НС1 до рН 3 — 4, осадок отделяют, снова растворяют в 1 н. г1аОН и подкисляют концентрированной HCi до рН 2 — 3.

Отфильтровывают 2,38 г (60 /о) 2-метил-4окси-6 - амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина, который кристаллизуют из воды; т. пл.

) 350 С.

Найдено, О/о. С 41,84; Н 4,92; K 20,84.

С НрХ 04.

Вычислено, ",о. С 42,21; Н 4,56; N 21,09.

Б. Суспензию из 1,58 г 2-метил-4-окси-6амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина в

20 мл уксусного ангидрида кипятят 2 час, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают спиртом.

Получают 1,22 r (85 /о ) 2-метил-4-окси-6,7дигидро-8Н - пиримидо- (5,4-b) (1,4) -оксазинона-7, который сушат в вакуум-эксикаторе при

100 С; т, пл. ) 350 С.

ИК-спектры данного образца и полученного по предлагаемому способу идентичны.

Пример 3. 2,6-Диметил-4-хлор-б,7-дигидро-8Н-пиримидо- (5,44) (1,4) -оксазинон-7.

К этилату натрия (из 0,025 г а натрия в

10 мл абсолютного спирта) прибавляют

0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина, а затем 0,015 моль я-бромпропионовой кислоты, нагревают 4 час при 60 — 65 С (при 80 С в бане), спирт отгоняют досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают

5 мл воды.

Получают 1,89 г (88,8 о/о ) 2,б-диметил-4хлор - 6,7-дигидро - 8Н-пиримидо- (5,4-о) (1,4)оксазинона-7; т. пл. 164 — 166 С. После кристаллизации из эфира т. пл. 168,5—

170,5 С.

Вещество не имеет депрессии температуры плавления с образцом, полученным известным способом.

Пример 4. 2-Метил-4-хлор-б-этил-6,7-дигидро-8Н-пиримидо- (5,4-b) (1,4) -оксазиноп-7.

К этилату натрия (из 0,025 г а натрия в

20 мл абсолютного спирта) прибавляют

0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-б-аминопиримидина, а затем 0,015 моль и-броммасляной кислоты, нагревают 3 час нри 60 — 70 С, спирт унаривают досу ха, к остатку прибавляют

100 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают в холодильнике, осадок отделяют.

Получают 1,86 г (82 /о ) 2-метил-4-хлор-6этил-6,7 — дигидро-8Н - пиримидо- (5,4-b) (1,4)418036

10

0Н

ХН2

На! — С -СООН

R2 R

„Т

Составитель Ф. Михайлицын

Корректор А. Степанова

Редактор Т. Никольская

Текред В. Рыбакова заказ 302 3 11зд. Хо 277 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Мсква, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 оксазинона-7; т. пл. 150 †1 С. После кристаллизации из эфира т. пл. 154- †1 С.

Вещество нс имеет депрессии температуры плавления с образцом, полученным известным способом.

Аналогично получают 2,6,б-триметил-4-хлор6,7-дигидро-8Н вЂ” пиримидо- (5,4-0) (1,4) - оксазинон-7; выход 64,4%; т. пл. 155,5 — 156 С (из смеси вода — уксусная кислота 5: 1).

Найдено, О/О. С 47,18; Н 4,42; С! 14,85;

N 18,35.

C9H i P C1N302.

Вычислено, %: С 47,48; Н 4,43; С! 15,58;

N 18,46.

2-1Четил-4-хлор-6-н-пропил - 6,7-дигидро-8Нпиримидо - (5,4-b) (1,4) - оксазинон-7; выход

65,3%; т. пл. 151 — 152 С (из смеси вода — уксусная кислота 1: 1) .

Найдено, %: С 49,98; Н 4,96; С! 14,36:

N 17,70.

С!ОН12С! N302.

Вычислено, %: С 49,69; Н 5,00; С! 14,67;

N 17,39.

Пример 5. 4-Хлор-б-этил-6,7-дигидро-8Нпиримидо- (5,4-6) (1,4) -оксазинон-7.

К этилату натрия (из 0,03 г а натрия в

30 мл абсолютного спирта) прибавляют

0,01 моль 4-хлор-5-окси-6-амино-пиримиднна и 0,03 моль и-броммаслянон кислоты, кипятят

4 час, упаривают досуха, к остатку прибавляют 5 мл воды и 5 мл уксусной кислоты, кипятят 5 мин, упаривают досуха, остаток промывают 10 мл воды.

Получают 1,27 г (59,6%) 4-хлор-б-этил-6.7дигидро-8Н - пиримидо- (5,4-b) (1,4) -оксазинона-7, после кристаллизации из смеси вода— уксусная кислота (2: 1) т. пл. 171,5 — 172 С.

Найдено, %: С 45,16; Н 3,82; С! 16,26;

N 19,68.

СОНОС1 302.

Вычислено, %: С 44,98; Н 3,78; С! 16,60;

N 19,67.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 8Н-пиримидо- (5 4-b) (1,4)-эксазинона-7 общей формулы где R — водород, низший алкил или аминогруппа;

P — галоид или оксигрунпа; и / могут быть одинаковыми или разО2 3

5 ными и обозначают водород или алкил, о т:I и ч а ю шийся тем, что 5-окси-б-аминопиримидин общей формулы где Р и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с а-галоидкарбоновой кислотой общей формулы

20 где Hal — галопд, à R2 и R3 имеют указанные значения, и промежуточно образующиеся бамино-5-карбокснметнлоксппиримидины общей фор..улы

40 где R, R, >72 и Я имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевых соединений известными приемами.

45 2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю шийся тем, ITo 5-окси-6-ампнопиримиднны подвергают взаимодействию с о:-галоидкарбоновыми кислотами в водной илп спиртовой среде в присутствии гидроокисей, карбонатов или алкого

50:лятов щелочных металлов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию 6-амино-5-карбоксиметилоксиниримидинов осуществляют в присутствии

55 кислот или водоотнпмающнх средств.