Способ получения з-алкил-7-фенилпиримидо- [1,2-а][1,4]- бензодиазепинов-1-[5н]

 

О Г И С А Н И Е 406358

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублин

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 18.Ч1.1971 (№ 1677616/23-4)

Приоритет 18Ч1.1970, № 47б02, США

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 7 Ч1.1974

М. Кл. С 07d 53/06

Гасударственный комитет

Соввта й1инистроо СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.712.22 (088.8) Автор изобретения — «

Иностранец

Артур Раймонд Ханце (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзи Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ-7-ФЕНИЛПИРИМИДО(1,2-а)(1,4)-БЕНЗОДИАЗЕП И НОВ-1-(5Н) 10

20

R — СН

Изобретение относится к способу получени я новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный,на известной реакции предлагаемый способ, получения 3-алкил-7-фенилпиримидо - (1,2-а) (1,4)-бензодиазепинов-1- (5Н) общей формулы где RI,— водород или CI — С -алкил;

Rg Rg R4 и R; водород галоид Nag

CN, CF3, сульфамидо, NH, алжил, алкокси, ал,килтио, алкилсульфинил, .алкилсульфонил, .алканоиламино- или диалкиламиногруппа, у которых алифатический радикал содержит 1 — 3 атома угле рода;

R< — водород, CI — C3-алкил, фенил или бензил, заключается в том, что производное

2-амино-5-фенил-3Н- (1,4)-бензодиа зепина оощей формулы где Кь Ra Ко, R4 и Rs имеют значения, приведенные выше, обрабатывают оксэтаноном

15 общей,фор;мулы где 14 — как ука зано выше,,полученное промеяоуточное N-ацетоацетилпроизводное нагревают в среде высококилящего углеводородного растворителя и .выделяют целевой лроду кт извествыми приемами.

Примером низш их алкилов могут служить метил, этил, стропил и изопропил.

Алифат>ический радикал ал>кок>си-, алкилтио-, алкилсульфонил-, алкилсульфинил- и диалкиламиногруппы представляет собой

С1 — С3-а.ткил, значения которого указаны вы>ше.

Из алканоиламиногрупп могут быть названы форма>мидогруппа — МН вЂ” СОН, ацетамидо- и про>пионамидогруплы.

Из галоидов могут быть использованы фтор, хлор, бром и йод.

Исходные производные 2;ам>ино-5-фенилЗН-1,4-бензодиазепина могут быть получены при обработке 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-(1,4)бензодиазепинтионов-2 метанольным раство>ром а>>ммиа>ка.

Из растворителей, .в:которых проводят реакцию, можно применять тетрагидрофуран, ацетон, диэтиловый, ди>пропиловый и дибутиловый эфир, циклогексан, пентан, гексан, гептан и их смеси.

Реакцию >проводят при 0 — 50 С, предпочтительно при 10 — 30 С, в среде тетрагидрофурана.

Исходные оензодиазепины и дикетены применяют в эквимолярных количествах илп берут 200% -ный избыток декетена от стехиометрии.

Время реакции 4 — 72 час при комнатной температуре. По окончании реакции (тонкослойная хроматография на силикагеле, элюент метанол — толуол, 1: 9) >извлекают полученное промежуточное N-ацетоацетилпроизводное обычными способами, например концентрированием раствора, очищают, на>пример, кристаллизацией, хроматографией, э>кстракцией или другими известными способами и нагревают, >получая 3-алкил-7-фенилпиримидо-(1,2-а) (1,4)- бензодиазе>пи>нон -1-(5Н).

Нагревание проводят в расплаве или кипятят в высоко>кипящем углеводородном растворителее в течение 1 — 24 час, В качестве углеводородного растворителя применяют тол>уол, ксилол, этилбензол.

Целевой продукт извлекают обычными способами, например концентрированием .раствора и хроматографией, и перекристаллизовывают из скеллисольва, гептана, ци>клогексана, этилацетата и их смесей.

Пример 1. 9-Хлор-3-метил-7-фенилпи,римидо-(1,2-а) (1,4)-бензодиазепинон-l-(5Н).

Раствор 1,35 г (5,0 ммоль) 2-амино-7-хлор5-фенил-ЗН-(1,4)-бен>зод>иазе пина;и 0,5 г (6,0 ммоль) 1перегнанного декетена в 25 мл тетрагидрофурана перемешивают 4 час при 23—

25 С, добавляют 300 мг дикетена и выдерживают 2 дня при 9 — 10 С.

Раствор >кон>цвнтрируют досуха и перекристаллизовывают из этилацепата. Получают

1,15 г (65%) промежуточного N-ацетоацетилп>роизводного, т. лл. 150 С (разл.) .

Найдено, %: С 64,23; Н 4,47; CI 10,48;

N 12,21.

С 19Н13С1К309.

Вычислено, %: С 64,50; Н 4,56; Сl 10,02;

N 11,88.

Раcòâîð 1,5 г полученного Х-ацетоацетилпропзводного в 75 мл толуола кипятят

2,5 час с обратным холодилвником, перемешивают в течение ночи при 22 — 25 С, кристаллизующийоя,осадок отфильт>ровывают и по,тучают 600.мг исходного 2-амино-7-хлор-5фенил-ЗН-(1,4)-,бензодиазспина.

Из маточни>ка после перекристаллизации из этила>цетата выделяют 310 мг 9-хлор-3метил- 7- фенилпиримидо- (1,2-а) (1,4) - бензодиазепи>нона- 1-(5Н), После перекристаллизации из смеси этилацетат — акеллисольв В получают 175 мг аналитически чистого вещества, т. пл. 193 — 194 С.

Найдено, %: С 67,21; Н 4,64; С! 10,20;

N 9,82.

С19Н!4С!ХЗО.

Вычислено, %: С 67,96; Н 4,20; Cl 10,56;

N 12,51.

УФ-спектр, „„, (): 27 (41800); 253 (плато, 12300); 293 (плато, 10000).

Пр и м ер 2. 9-Хлор-3-метил-7-(о-хлорфенпл) - пиримидо - (1,2-aj (1,4)- бензодиазепинон-1-(5H).

608 мг (2 ммоль) 2-амино-7-хлор-5-(о-хлорфеннл)-ЗН-(1,4)-.бензодиа>зепина в 20 мл тетрагидрофурана обра>батывают 840 мг (10 ммоль) дикетена, наблюдая растворение твердого вещества через — 30 мин, выдерживают 90 мин, оставляют в холодильнике на .ночь, .кон>цент>рируют досуха, о>брабатывают этилацетатом, осветляют,и >конце>нтрируют до сиропообразного состояния.

Раствор 420 мг промежуточного N-ацетоацетнлпроизводного ки>пятят 160 мин с об,ратным холодильником в 20 мл толуола, оставляют на,ночь при 22 — 24 С, затем нагревают 3,5 час с обратным холодильником.

Смесь концентрируют досуха и выделяют небольшое количество 2- амино- 7-хлор-5- (охлорфенил) -ЗН-(1,4)-бензодиазепина после >перекристаллиэации и>з толуола.

Фильтрат кон>центрируют и получают

340 мг бурого си>ропа, который хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат — скеллисольв В (1: 1) и собирая фракции по 10 мл.

Фра>кции 48 — 53 соединяют и перекристаллизовывают .из этилацетата. Получают 85 мг аналитичес>к1и чистого продукта, т. пл.

198 — 200 С.

Найдено, % : С 61,57; Н 3,72; CI 18,92;

N 10,90.

С19 113С121 >ЗОВычислено, %: С 61,62; Н 3,54; CI 19,15;

N 11,35.

П.р и м ер 3. 9-Нитро-3-метил-7-фенилпирнмидо-(1,2-а) (1,4)-бензодиазепинон-l-(5Н) получают аналогично примеру 1 из 2-амино-7нитро-5-фенил-3Н-(1,4)-бензодиазепина,и декетена в тетрагидрофуране. Т. пл. 232,5 — 234 С.

406358

Пример 4. Как в примере 1, 9-фтор-3метил-7-фенилпиримидо- (1,2- а) (1,4)- бензодп. азепинонл1-(5Н) полу .чают из 2-амино-7-фтор5-фенил-ЗН-(1,4)-бензодиа зепина и дикетена в тетрагидрофуране при комнатной температуре после, кипячения промежуточного Х-ацетоацетилпрои;зводного.

Пример 5. 9-Хлор-3-этил-2-метил-7- (2,6дифторфенил) - пиримидо-(1,2-а) (1,4)- бензодиазепинон-1-(5Н) получают аналогично примеру ,из 2-а ми но-7-хлор- (2,6-ди фторфенил) -ЗН-(1,4)бг НЗОдИаЗЕПИНа И 4-ЭтИЛИдЕН-3-МЕтИЛОКСЭтаНОна-2 в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Пример 6. Как в примере 4, 9,10-дициано-3-бутил-2 - пропил-7 - (n-(метилсульфонил)фенил)-пиримидо-(1,2-а)(1,4) - бензодиазепинон1-(5Н) получают из 2-амино-7,8-дициано-5-(п(метилсульфонил) -фенил) - ЗН-(1,:4)-бензодиазепина и 4-бутилиден-З-пропилоксэтанона-2.

П р и и е р 7. З-Бензил-2-фенил-9,11-бис(дипропиламино) -7-(о - нитрофенил) -lIIHpHMHдо-(1,2-а)(1,4)-,б ен|зоди а зепи н он — 1-(5Н),получ ают, как в примере 4, из 2-амино-7,9-оис-(ди,пролиламино) -5- (О-.нитрофвнил) -ЗН- (1,4)- бензодиазепина и 4-бензилиден-3-фенилоксэтанона-2.

Пример 8. З-Фенилэт,".лл-2-бензил-8-хлор7- (м-бром фенил) -|пиримидо - (1,2-а)(1,4)-бензодиазепинон-1-(5Н) получают аналогично примеру 4 из 2-амино-6-хлор-5- (м-бромфенил)3Н-бензодиазепина и 4-фенилэтилиден-3 - бензилоксэтанона-2.

Пример 9. По методичке п римера 4 получают 3-пропил-2-этил-9 - метилсульфинил-7(о фторфенил)-пиримидо - (1,2-а)(1,4) - бензодиазепинон-1-(5Н) из 2-амино-7-метилсульфинил-5-(о-фторфенил) -ЗН-(1,4) - бензодиазепина и 4-пропилиден-3-этилоксэтанона-2.

Пример 10. 3,5,8,10 - Те траметил-7-(охлорфенил)- пиримидо- (1,2-а) (1,4)- бензодлазепинон-1-(5H) получают, как в пр имере 4, из

2-амино-3,6,8-триметил - 5-(о-хлорфенил) -ЗН(1,4)-бензодиазепина и дикетена.

П ip и м е р 11. Аналогично примеру 4 3-бензил-2-фенил-11 - трифторметил — 7-(n- (пропиониламино) -фенил) - пиримидо-(1,2-а)(1,4) - бензодиазепинон-1 — (5Н) получают из 2-амино-9трифторметил-5 - (и- (пропиониламино) -фенил)ЗН-(1,4)-бензодиааепина и 4-бензилиден - 3-фенилоксэтанона-2.

Пр и м ер 12. Как в .примере 4, 3-метил8-метокси - 7- (2,4 - диэтоксифенил) - пиримидо(1,2-а)(1,4)-бензодиазепинон-.1-(5Н) получают из

2-а мино-6-метокси-5- (2,4 - диэтоксифенил) -ЗН(1,4)-бензодиазепина и дикетена.

Пример .13. 11-Сульфамидо-.З-этил-2-метил-7 - (n - три фторметил) - фенил) - пирихлдо(l,2-а)(1,4)- бензодиазепинон- 1- (5Н) получают по методике примера 4 из 2-амино-9-сульфамидо-5-(n-(три фторметил)-фенил) - ЗН-(1,4)-бензодиазепина и 4-этилиден-3 - метилаксэтано,на-2.

Предмет изобретения

Способ получения З-алкил-7-,фенилпиримидо-(1,2-а) (1,4)-бензодиазелин ов- 1- (5Н) общей формулы

R

20 где R, водород или С1 — С -алкил;

R, .R, R4 и R Водород, галоид, NO, СХ, СЕа, сульфамидо, амино, ал кил, алп окси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоиламино- или диалкиламиногруппа, в которых алифатический радикал содержит 1—

З0 3 атома углЕрода;

14 — водород, С вЂ” Сз-анкил, фенил или бензил, отличающийся тем, что 2-амино-5-фенил-ЗН-(1,4)-бензодиазепин общей формулы

-где Ri, Rz, Ка, R4 и Ra имеют приведенные

45 выше значения, подвергают взаимодействию с оксэтаноном общей формулы ф

О

50 где 14 — как |указано выше, и полученное

55,промежуточное N-а цетоацетил производное нагревают;в среде высакокипящего углеводородного растворителя с последующим выделением целевого продукта известными;приемами.