Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилэтил-1,2- дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-онов

 

Сущность изобретения: продукт 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оН ф-лы 1, где R₁ - Ha1, CH₃, NO₂; R₂-H, Cl, R₃ - AIK. Реагент 1: 1N - незамещенное производное соединение 1. Реагент 2: алкиловый эфир акриловой кислоты. Условия реакции: при 80 - 100С в диметилформамиде. Полученные соединения могут быть использованы в синтезе новых биологически активных соединений. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин- 2-онов в общей формулы I где R₁ - Hal, CH₃, NO₂ R₂ - H, Cl, R₃ - Alк, интерес к которым обусловлен физиологической активностью производных 1,2-дигидро-1,4-бенздиазепина.

В научно-технической литературе описаны способы получения подобных соединений. Известный способ получения 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов типа заключается в алкилировании 1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она в присутствии метилата натрия в диметилформамиде (ДМФ) с последующим действием на реакционную смесь эфира галогенуксусной кислоты в среде толуола при 100^оС [1] ^{+ CH}3^{ONa _____} R 1-Алкоксикарбонилпропил-1,2-дигидро- -3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны типа R получают действием трет-бутилата калия в абс. тетрагидрофуране (ТГФ) на 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин- 2-оны с последующим действием эфира -броммасляной кислоты [2]

Аналоги типа
получают действием 80% гидрида натрия в беленом масле в среде ДМФ на 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны с последующим добавлением -пропиолактона [3]

Cl
Соединения типа

получают действием на 1,2 -дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны 60% гидрида натрия в минеральном масле в среде ДМФ с последующим действием -бромпропиновой кислоты
Выход 44% .

Указанные процессы не применимы для получения 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов, так как в описанных условиях вместо замещения атома водорода амидной группы бенздиазепинона протекает реакция элиминирования элементов галогеноводорода от реагента - эфира -галогенпропионовой кислоты.

Цель изобретения - разработка удобного способа получения замещенных 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4 -бенздиазепин- 2-онов, которые могут найти применение в качестве полупродукта в синтезе биологически активных веществ.

Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы II

R₁ - Hal, CH₃, NO₂;
R₂ - H, Cl подвергают взаимодействию с соединением формулы III CH₂= CH-C где R₃ - Alк с последующим выделением целевого про- дукта, а процесс ведут при нагревании в ди- метилформамиде.

Способ осуществляется согласно схеме:
R где R₁ - Hal, CH₃, NO₂ при R₂ - H, Cl
R₃ - Alк.

Существенные отличия заявляемого изобретения.

Известные способы получения 1-алкоксикарбонилалкил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов основаны на действии алкилирующих агентов на щелочные соли 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов. При этом протекает реакция замещения атома водорода лактама.

В заявляемых условиях имеет место реакция присоединения элементов 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она по двойной связи эфира акриловой кислоты. Таким образом, используется другой тип реакции, иные реагенты в сравнении с известными способами.

Оптимальным растворителем для данной реакции является полярный растворитель, не содержащий функциональных групп, способных к присоединению по двойной связи, с температурой кипения выше 100^оС. Этим критериям отвечает диметилформамид, к тому же являющийся хорошим растворителем для 1,4-бенздиазепинонов-2.

Целевой продукт образуется только при нагревании, при комнатной температуре процесс не идет.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Соединение формулы II

где R₁ - Hal, CH₃, NO₂, при R₂ - H, Cl, растворяют в безводном ДМФ и прибавляют эфир акриловой кислоты. Смесь нагревают 5-7 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают и целевой продукт перекристаллизовывают из спирта.

П р и м е р 1. Получение 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил- 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она.

3,15 г (0,01 моль) 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она растворяют в 10 мл сухого ДМФ и добавляют 2 г (0,02 моль) этилового эфира акриловой кислоты и нагревают 7 ч при 100^оС. Раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола и получают 3,3 г (80% ) целевого продукта с т. пл. 111-2^оС.

Чистота продукта контролировалась методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 R_f = = 0,76 (хлф: ац: г = 3: 2: 2), состав подтвержден элементным анализом, а строение - методами масс-спектрометрии, ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопии.

В ИК-спектре 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н- 1,4-бенздиазепин-2-она наблюдаются интенсивные полосы валентных колебаний С= О группы: сложноэфирной - в области 1735 см^-1 и амидной гетерокольца - в области 1680 см-1. Менее интенсивная полоса поглощения азометиновой связи проявляется в области 1600 см^-1. Присутствуют также две интенсивные полосы эфирной группы С-О-С в области 1070 и 1180см^-1.

В ПМР-спектре синтезированного соединения в области = 1,2 м. д. наблюдается триплет метильной группы этоксикарбонила, в области = 4,9 м. д. - дублет аксиального протона, а в области = 3,8 м. д. дублет акваториального протона при атоме С в положении 3.

В УФ-спектре наблюдаются три полосы поглощения при 212 нм, 240 и 330 нм.

Аналогично получены следующие соединения: 1-этоксикарбонилэтил- 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 2, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2- дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 3, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7-нитро-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она (пример 4, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7- метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 5, таблица).

П р и м е р 6. Получение 1-метоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил- 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она.

3,15 г (0,01 моль) 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она растворяют в 10 мл сухого ДМФ и добавляют 1,7 г (0,02 моля) метилового эфира акриловой кислоты и нагревают 7 ч при 80^оС. Раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,9 г (73% ) целевого продукта с т. пл. 123-4^оС. Чистота продукта контролировалась методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 R_f = = 0,7 (хлф: ац: г = 3: 2: 2), состав подтвержден элементным анализом, а строение - методами масс-спектрометрии, ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопии.

В ПМР-спектре 1-метоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-она в области = 4,3 м. д. наблюдается синглет метильной группы метоксикарбонила, в области = 4,9 м. д. и 3,8 м. д. - дублеты аксиального и экваториального протона при атоме углерода в положении 3.

В ИК-спектре полученного соединения наблюдаются две интенсивные полосы валентных колебаний С-О группы: сложноэфирной - в области 1730 см^-1 и амидной гетерокольца - в области 1680 см^-1. Полоса средней интенсивности C = N-связи наблюдается в области 1600 см^-1. Метоксигруппа дает триплет с максимумами полос при 1250, 1190 и 1170 см^-1.

Данные элементного анализа приведены в таблице.

Таким образом, предложенный способ обеспечивает получение с хорошим выходом 5-замещенных-1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов, которые могут быть использованы в синтезе новых биологически активных соединений. (56) Патент США N 3901881, кл. 260-239.3 , 1975.

Патент США N 3703510, кл. 260-239. 3 , 1972.

Патент СССР N 567406, кл. С 07 D 203/16, 1977.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ общей формулы
/
где R₁-Hal, CH₃, NO₂;
R₂-H, Cl;
R₃-Alk,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
/
где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
CH₂= CH-C/
где R₃-Alk,
при 80-100^oС в диметилформамиде.

РИСУНКИ

Рисунок 1