В п т б

СОЮЗ Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕИТУ

Зависимый от патента №

М. Ел. С 07г1 7/42

С 07с1 39/14

Заявлено 12.XI,1971 (№ 1713138/23-4)

Приоритет 16.XI.1970, № 90004, CILIA

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УД1 547.815.1(088.8)

547.836.3 (088.8)

547.822.3 (088.8) Опубликовано 05.XI.1973. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 12.IV.1974

Автор изобретения

Иностранец

Франк Дж. Виллани (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Шерико Лтд» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОПИРАНОПИРИДИНА пиридиновое — кольцо;

Q — галоид, где

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензопиранопиридина общей формулы полигалоидированный низший алкил или окси- или низшая алкоксигруппа; n — 0 — 2;

А — незамещенный или N-замещенный па низший алкил или полигалоидированный низший алкил 3- или 4-пиперадилиден или незамещенная или моно- или дизамещепная на низший алкил аминоалкилиденовая группа с

2 — 4 атомами углерода в алкилиденовой части и »е менее, чем с двумя атомами углерода между атомом азота и трициклическим ядром, или их кислотно-аддитивных солей.

Низший алкил или алкоксигруппа обычно содержит 1 — 6 атомов углерода, предпочтительно один атом углерода.

llîëèã3ëoèäèðованный низший àlкил содержит 1 — 6, преимущественно один или два атома углерода, галоид обы шо представляет собой фтор. Чаще всего полнгалопдалкпл представляет собой трифторэтил.

А может представлять собой 3- пли 4-пиперидилиден, N-метил- или .К-трифторэтил-4-пнперидилиден, N-трифторэтил-3-пипсридилиl0 ден, диметиламино- и метиламинопропилнден, диметиламиноэтилиден и диметиламино-2-метплпропилиден.

Примерами заместителей Q в бензоидной части трициклического ядра могут служить галоид, предпочтительно хлор и бром, трифторметил, низшая алкокси-, предпочтительно метоксн- или оксигруппа. Заместители находятся предпочтительно в положении 7 и/или

2р 8 азаксантенового ядра, п преимущественно означает 0 или 1. Из кислотно-аддитивных солей могут быть названы соли малеиновой, салициловой, янтарной, мстилсульфоновой, винной, лимонной, соляной, бромистоводород25 ной, серной, фосфорной и других кислот.

Примерами производных бепзопирндина могут служить 10- (4-пипсрпднлнден) -10Н(1)-бензопирано-(3,2-b)-пиридпн

406348

С-Kz ь

И-A ОХ, 1 10 g (j я

I0-(4-пиперидилпден) - 10H- (l)-бензопирано(3,2-с1-гиридин

5- (4- п ивер иди л иден) -511-(1) — бен,:;. р è ð à Но-(2„3с)-пиридин

5-(4-пнперндилиден) - 5Н-(1) - бензопирано(2,3-6) -пиридин которые могут быть также охарактеризованы как производные 1-, 2-, 3- или 4-азаксантена соответственно или как амины, присоединенные к азаксантеновому кольцу в положении 5 через углеводородное звено, в котором не менее двух атомов углерода отделяют атом азота от атома углерода, находящегося в положении 5 трициклического ядра.

Зти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции получения соединений с алкилиденовой связью дегидратацией кетонов с одновременной внутримолекулярной конденсацией или дегидратацией спиртов.

Предлагаемый способ з":ключается в дегидратации соединения общей формулы

15 i тве (tNl Q, и и А имеют вышеуказанные

lи

2О значения, один из радикалов Е1 и Ез — водород, а другой вместе с I. q образует химическую связь, и выделении целевого продукта или переводе его в кислотно-адди1ивную соль известными приемами.

Дегидратацию обычно проводят в присутствии полифосфорной или серной кислоты.

Пример 1. Получение 5-(Ы-метил-4-пиперидилиден) - 5H-(1) - бензопирано-(2,3-b) - пиридина. зо 5 r металлического натрия растворяют приблизительно в 500 мл безводного жидкого аммиака, добавляют суспензию, содержащую

19,7 г 5Н-(1)-бензопирацо-(2,3-b)-пиридин5-она в 250 мл безводного тетрагидрофурана, размешивают 25 — 30 мин, добавляют раствор, содержащий 13,3 г свсжеперегнанного N-метил-4-хлорпиперидина в 20 мл тетрагид рофурана, размешивают 4 — б час, выдерживают

14 час и прибавляют жидкий аммиак и 20 г

4р хлорида аммония. Разлагают реакционную смесь, прикапывая — 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, выпаривают хлороформ и растирают остаток в порошок с петролейным эфиром.

45 Перекристаллизовывают 5-окси-5- (N-метил-4пиперидил)-5Н-(1)-бензопирано-(2,3 - Ь) - пиридин из смеси бензол — петролейный эфир, т. пл, 208 — 2!0 С.

Аналогично получают 5-окси-5-(4-nunepusp дил)-5Н-(1)-бензопирано-(2,3- b) - пипиридин;

5-окси-5-(N-метил-4-пиперидил)-8-хлор - 5H(1)-бензопирано-(2,3-Ь)-пи ридин, т. пл. 247—

250þ С

5-окси-7-хлор-5-(N-метил-4-пиперидил) - 5Н

ы (1) -бензопирано- (2,3-6) -пиридин, т. пл. 181—

185 С;

8-фтораналог, т. пл. 210 — 212 С;

8-метоксианалог, т. пл. 203 — 205 С;

10-окси-10 в (N -метил - 4 - пинеридил) - IOH60 (1)-бензопирано-(2,3-с)-пиридин, т. пл. 170—

171 С;

2-азааналог, т. пл. 155 — 157 С; дигидрохлорид 10-окси - 10-(N-метил-4-пиперидил) - I OH-(1) - бензопирапо - (2,3 - b) - пириди6Б на, т. пл. 105 — 107 С;

5-окси-5-(N,N-диметиламинопропил) - 5Н(1) -бензопирано- (2,34)-пиридин, т. пл. 116—

i18 С.

Из 7,2 металлического магния и 48,9 г Nметил-4-хлорпиперидина в 300 мл тетрагидрофурана в присутствии кристаллика йода и мл этилендиоромида в качестве катализаторов получают реактив Гриньяра, нагревают его с обратным холодильником до полного израсходования магния (2 — 3 час) и охлаждают до комнатной температуры, Добавив суспензию 21,5 г 5Н-(1)-бензопи рано-(2,3-b)-пиридин-5-она в 200 мл тетрагидрофурана, размешивают 6 — 8 час при комнатной температуре, разлагают 10%-ным раствором хлорида аммония, экстрагируют хлороформом, концентри1руют, перекристаллизовывают остаток из эфира и получают 5-окси-5-(N-метил-4-пиперидил)-5Н-(1)-бензопирано- (2,3- b) - пиридин, т. пл. 208 — 210 С.

Смесь, содержащую 10 г 5-окси-5-(N-метил4-пиперидил)-5Í-(1)-бензопирано - (2,3 - b)пиридина и 400 г полифосфорной кислоты, нагревают 20 — 24 час на паровой бане, выливают в ледяную воду, подщелачивают едким натром, экстрагируют хлороформом, п ромывают экстракт водой и концентрируют.

Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и этилацетата и получают 5- (N-метил4-пиперидилиде11) -5Н-(1) - бензопирано(2,3-bj-пиридин, т. пл. 125 †1 С.

Аналогично получают 8-фтораналог, т. пл.

106 †1 С; 8-,метоксианалог, т. пл. 137—

138 С; 7-хлораналог, т. пл. 143 †1 С, и 8хлораналог, т. пл. 142 — 144 С.

Пример 2. Получение 5- (N-метил-4-пиперидилиден)-5Н-(1)-бензопирано - (2,3 - b) пиридина.

10 г 5-окси-5- (N-метил-4-пиперидил) -5Н-(1)бензопирано - (2,341-пиридииа и 200 мл

85%-ной серной кислоты размешивают 2 час при комнатной температуре, поступают дальше, как в примере 1.

П ip и м е р 3. Получение 5- (N-метил-4-пиперидилиден) -5Н- (1)-бензопирано - (2,3-b) пиридина.

В 250 мл тетрагидрофурана готовят реактив

Гриньяра из 4,8 г металлического магния, 26,6 r (М-метил-4-пиперидина, кристаллика йода и 0,5 мл этилендибромида, нагревают его с обратным холодильником, при размешивании прикапывают раствор 29,5 г 2-фенокси-3цианопиридина в 100,мл тетрагидрофурана и нагревают 15 час на паровой бане.

Затем добавлчют 150 мл 25%-ной соляной кислоты, нагревают 6 — 8 час на паровой бане, концентрируют в вакууме до — 50 мл, концентрат вливают в воду, добавляют гидроокись аммония и экстрагируют (2-фенокси-3-пиперидил) - (N-метил-4-пиперидил) -кетон смесью эфир — хлороформ. Экстракт высушивают и отгоняют кетон.

14,7 r полученного кетона и 750 r полифосфорной кислоты нагревают 6 час при перемешивании и 180 — 185 С, охлаждают, вылива6 ют в ледяную воду, добавляют едкий натр, экстрагируют основание хлороформом. Экстракт промывают водой, спаривают, перекристаллизовывают остаток из гексана и получают целевой продукт, т. пл. 125 — 127 С.

Пример 4. Получение малеата 5- (N-метил-4-пиперидилиден)-5Н-(1) - бензопирано (2,3-Ь) -пиридина.

13,9 г 5- (N-метил-4-пиперидилиден) - 5НI0 (1)-бензопирано- (2,3-6)-пиридина растворяют в 50 мл этплацетата, добавляют раствор 5,8 г малеиновой кислоты в 10 мл нагреваемого с обратным холодильником этилацетата и нагревают 10 мин с обратным холодильником.

15 После охлаждения, фильтрования и перекристаллизации из этанольного эфира получают целевой продукт, т. пл. 204 †2 С.

Предмет изобретения

20 1. Способ получения производных бензопиранопиридина общей формулы

30 пиридиновое кольцо;

Q — галоид; где

З5 полигалоидированный низший алкил илиоксиили низшая алкоксигруппа; п — 0 — 2; А — незамещенный или N-замещенный на низший алкил или полигалоидированный низший алкил

3- или 4-пиперадилиден или незамещенная

40 или моно- или дизамещенная на низший алкил аминоалкилиденовая группа с 2 — 4 атомами углерода в алкилиденовой части и не менее, чем с двумя атомами угле1рода между атомом азота и трициклическим ядром, или

45 их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

50 г;

С-Е Е

Н вЂ” А 0К

55 где

Q, п и А имеют вышеуказанные

%Г значения; один из радикалов Е, и E3 — водород, а другой вместе с Е образует химиче60 скую связь, дегидратируют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидратацию проводят в присутствии поли65 фосфорной или серной кислоты,