Патент ссср 404225
п11 Â42 25
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социадистицеских
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 09.06.71 (21) 1668708/23-4 (51) М. Кл. С 07с 61/00 (32) Приоритет 10.06.70, (31) 50119/70, (33) Япония
Опубликовано 26.10.73. Бюллетень № 43
Гааударатеенный комитет
Совета Миниатрае СССР па делам изаоретений и открытий (53) УДК 547.595.2 458..66.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.1.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Масаки Хаяси и Ацунобу Исихара (Япония) Иностранная фирма
«ОНО Фармасьютикал Ко, Лтд,» (Япош|я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
ИЛИ ИХ АНАЛОГОВ С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ооон
Изобретение относится к способам получения новых устойчивых соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
«Простагландин» вЂ” общее название группы соединений, которые содержат скелет простановой кислоты общей формулы
В указанной формуле прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в сс-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в»Р-конфигураци, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.
Химическое название простановой кислоты
7-((2 - октил) циклопент-1 - ил)гептановая кислота.
Известны способы получения простагландинов или их аналогов, Однако указанные соединения нестабильны, что затрудняет их применение в фармакологии.
Для получения новых устойчивых соединений простагландинов или их аналогов предлагается способ получения, заключающийся в том, что раствор циклодекстрина в воде или
I0 в водосмешивающемся растворителе подверг ают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе. Целевой продукт выделяют известными приемами.
В качестве простагландинов используют как замещенные, так и незамещенные простагландины Р6Еь РИЕе, РОА„PGA2, PGFi„
PGF>n., и аналоги — сложные эфиры, — а в
20 качестве циклодекстринов индивидуальные а,р и у-циклодекстр ины или смесь их.
Процесс ведут сначала при нагревании не выше 70 С, а затем при охлаждении до 0 С.
25 Полученные соединения имеют вид белого порошка и более высокую стабильность, чем исходные простаглапдины, которая приведена в таблице.
404225
3 4
Стабильность при нагревании клатратных соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрином
Стабильность (%) при нагревании*» в течение времени, час
Простагландиновое соединение или его аналог
P GE
Дециловый эфир PОЕд
СОО(СН )вСЯэ
PG — CD
9,4
ОН
0Н
ОН
P GA» ооон
PG — CD
8,0
Он
Дециловый эфир РОА, о ОО (Ой,). Н, PG — CD
10,8
ОВ
ОООЙ
РG — СР
6,2
0Н
ОН
Дециловый эфир PGE, О г "3
ОН ОН
Спирт PGE>
Содержание, вес. о »
PG — С0»»»
4,7
Р G»»*»
PG — С0
РО
2,6
PG — CD
97,5
77,0
98,1
94,5
99,2
95,2
99,8
99,4
99,8
99,5
100,0
100,0
92,9
95,4
92,8
55,0
96,8
89,1
98,5
89,9
98,8
98,3
99,2
98,6
100, О
99,0
92,8
93,8
90,7
29,8
95,2
72,3
97,2
73,4
98,1
95,6
98,6
97,0
99,0
99,0
83,0
84,9
79,1
59,8
404225
Стабильность (о;) при нагревании". в течение времени, час
30 а-Метил-P GE,,ООН а-Метил-Р GE
Ме
0Н
Р G234
ОООН
ОУ
ООО(ОН 1 ОООГ. Н
ОН
16-Метил-P ОЕ, ОООН
17-Метил-P GE, сион
СООН
Простагландиновое соединение или его аналог
P GE -9-карбоэтоксинониловый эфир
ОН
ОЧ
15-Метил-р6Е, Содержание, вес.,I*
PG — CD
10,3
GP — CD
9,5
PG — CD
5,6
PG — CD
5,9
PG — СП
12,1
PG — С0
10,8
PG — СЭ г,з
97,4
82,1
96,6
94,4
96,3
54,9
100,0
97,5
97,8
75,9
98,7
76,9
86,8
65,4
88,5
69,2
92,5
69,1
96,3
48,8
96,4
93,8
92,1
62,9
97,9
66,7
86,5
49,4
90,5
55,2
91,9
61,7
95,6
46,0
97,3
90,8
87,9
45,6
97,4
59,9
83,4
43,6
94,2
69,6
404225
Стабильность (%) при нагревании * в течение времени, час
Содержание, вес. Об*
Простагландиновое соединение или его аналог
16-Метил-P GE-спирт
98,7
84,4
3,0
PG — CD
90,9
66,2
91,9
63,0
0Н
Дециловый кфир 16-Метил-PGE
3,0
+ Содержание простагландина или его аналога в клатратном соединении; ** Количество простагландина или его аналога, оставшееся после температуры 106 + 4 С; *** PG — CD — клатратное соединение циклодекстрин— простагландин или era аналог; ** PG — простагландин или его аналог.
Пример 3. Приготовляют раствор нагреванием и,растворением 523 мг Р-циклодекстрина в 4,7 мл воды и прибавляют его к раствору 20,9 мг децилового эфира PGE в 2,8 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2 для получения сухого продукта. Выход 180 мг. Содержание децплового эфира PGE» в продукте
9,4%.
Пример 1. Соединение спирта PGE, с циклодекстрином.
Раствор, полученный нагреванием и растворением 418 мг а-циклодекстрина в 2 мл воды, добавляют к 20,1 мг спирта, растворенного в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают для растворения при 60 С, а затем охлаждают постепенно до комнатной температуры, образуется осадок. После отстаивания в течение ночи при 0 С осадок удаляют фильтрованием, промывают 50%-ным водным этанолом и сушат при пониженном давлении, получают
152 мг конечного продукта. Содержание спирта PGE 4 1%. .П р и м ер 2. 350 мг Р-циклодекстрина растворяют в 4,7 мл воды. К раствору добавляют 2,14 мг PGE, растворенного в 0,3 мл этанола. После нагревания смеси до 60 С для полноты растворения ее медленно охлаждают до комнатной температуры для получения осадка. После отстаивания в течение ночи при
0 С осадок отделяют фильтрованием, промывают 50%-ным водным этанолом и высушивают при пониженном давлении, получая прп этом 300 мг сухого продукта. Содержание
PGE в продукте 4,7%.
Пример 4, Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг р-циклодекстрина в 4-,7 мл воды, прибавляют к раствору
21,7 мг децилового эфира Р6Е1 в 2,8 мл эта5 иола. Смесь нагревают для полного растворения до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт. Выход 210 мг. Содержание децилового эфира PGE> 7,9%.
10 Пример 5. Раствор, полученный нагреванием 358 мг р-циклодекстрина в 4 мл воды, добавляют к раствору, полученному раствореппем 23,8 мг РОА, в 1,0 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С
15 и затем обрабатывают по методике примера
2, получая сухой продукт. Выход 230 мг. Содержание PGA> в продукте 8%.
Пример 6. Раствор, полученный при растворении 776 мг Р-циклодекстрина в 6,6 мл
20 воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 28,8 мг децилового эфира
РбА, в 4,4 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С и затем обрабатывают в соответствии с примером 2 для
25 получения сухого продукта. Выход 260 мг.
Содержание децилового эфира PGA> в продукте 10 8%.
Пример 7. Раствор, полученный при нагревании и растворении 340 мг Р-циклодекстрина в 4,7 мл воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 27 мг PGF . в
0,3 мл этанола. Для полного растворения смесь нагревают до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт. Выход 280 мг, Со держание PGFg< в продукте составляет 2,6%.
404225
Предмет изобретения
Составитель М. Меркулова
Техред Т. Курилко
Корректор О. Тюрина
Редактор О. Кузнецова
Заказ 75j12 Изд о 53 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Сапунова, 2
Типография, пр, Пример 8. Раствор, полученный растворением при нагревании 526 мг р-циклодекстрина в 11,8 мл воды, прибавляют к раствору
30,73 мг спирта Р(дЕт в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до
45 С, а затем постепенно охлаждают до комнатной температуры для образования осадка.
После стояния в течение ночи при 0 С осадок отделяют фильтрованием и промывают
50%-ным водным раствором этанола, а затем сушат при уменьшенном давлении. Получают
229 мг конечного продукта. Содержание спирта PGE в продукте составляет 6,2%.
Пример 9. Раствор, полученный растворением при нагревании 257 мг 1з-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 16,94 мг а-метилPGE> в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения при 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получая 193 мг желаемого продукта.
Содержание а-метил-PGE> в продукте 10,3%.
П р и и е р 10, Раствор, полученный растворением при нагревании 268 мг р-циклодекстрина в 6,1 мл воды, добавляют к раствору
25,40 мг 9-карбоэтоксинонилового эфира
PGE в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем оорабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта.
Содержание 9-карбоэтоксинонилового эфира
PGE2 в продукте составляет 5,9%.
Пример 11. Раствор, полученный растворением при нагревании 251 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору
14,42 мг PG 234 в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 1 54 мг конечного соединения. Содержание PG 234 в продукте соста1вляет 5,5%.
П р и и е р 12. Раствор, полученный растворением при нагревании 255 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 17,37 мг а-метилPGE> в 0,2 мл этанола, и смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта. Содержание а-метил-PGE> в продукте составляет
9,5%.
Пример 13. Раствор, полученный растворением при нагревании 165 мг р-циклодекстрина, добавляют к раствору 10,44 мг 16-метил-PGE в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С и затем
40 обрабатывают в соответствии с методикой примера 8,,получают 154 мг желаемого продукта.
Содержание 16-метил-PGE в продукте составляет 12,1%.
Пример 14. Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг P öèêëîäåêстрина в 11,0 мл воды добавляют к раствору
30,21 мг 17-метил-РОЕе в 0,3 мл этанола.
Для полноты растворения смесь нагревают до
45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 164 мг желаемого продукта. Содержание 17-метил-PGE> в продукте составляет 10,8%.
Пример 15. Раствор, полученный растворением при нагревании 490 мг р-циклодекстрина в 11,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 31,18 мл 15-метилРОЕВ в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 285 мг желаемого продукта.
Содержание 15-метил-PGE в продукте 2,3%.
Пример 16. Раствор, полученный растворением при нагревании 254 мг р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, прибавляют к раствору, полученному растворением 6,84 мг спирта
16-метил-PGE> в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8 с целью получения 224 мг желаемого продукта. Содержание спирта 16-метилPGE в продукте 3,0%.
Пример 17. Раствор, полученный растворением при нагревании 284 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору
6,95 мг децилового эфира 16-метил-PGE> в
0,2 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 198 мг желаемого продукта. Содержание децилового эфира 16-метил-PGE> в продукте 3,0%.
Способ получения соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрипом, отличающийся тем, что раствор циклодекстрина в воде или в водосмешивающемся растворителе подвергают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе с выделением целевого продукта известными приемами.