Патент ссср 385430

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

СОЮЗ Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 61/32

Заявлено 29.Ч111969 (№ 1353823/23-4)

Приоритет 29.VII.1968, № 748158, США

Гасударственный камитет

Савета Министрав СССР ва делам иэоаретений и аткрытий

УДК 547.42.07(088.8) Опубликовано 29.V.1973. Бюллетень № 25

Дата опубликования описания 23.IV.1974

Автор изобретения

Иностранец

Джон Эдвард Пайк (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Ко» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф

OOH

HO.. ооН

Н OII

COOH

Н ОН

О:10Н

1

Изобретение относится к способу получения аналогов простагландица Ф вЂ” ПГФ1. и

ПГФ1р общих формул 1 и II соответственно

В этих формулах, а также в приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает место присоединения заместителей к кольцу в а-положении, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца, а сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают место присоединения заместителей в р-положении, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

ПГФ,. и ПГФ1, являются производными простановой кислоты общей формулы III

Химическое название простановой кислоты:

7-((2P-октил)-циклопент-1а - ил) - гептановая кислота. Соединения формулы III, но с боковой цепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом в рположении, называются изопростановыми кислотами и имеют общую формулу IV

Химическое название изопростановой кисло25 ты; 7-(2р-октил)-циклопент-1р-ил)-гептановая кислота.

Простагландин Ф1 и его аналоги имеют общую формулу V

386430 (CH,) -Z„-СООЯ

H с=с снон-(сн,) -Y но (сн2 ) Х со03

Г Н ,C=C н снон-(co<)„- Y

НО

НО (сн,), соотг

55 но (CH2) Z„— СООТГ

Н с=с н снон-(сн,)„- б0

Н0

65 где R — водород, С> — С4-алкил;

Y — изобутил, трег-бутил, 8,8-дифторбутил, 4,4-дифтороутил или 4,ч,4-трифтороутил;

Z — алкилен, замещенный одним или двумя атомами фтора, метилом или этилом, или

Сз — С4-алкилом;

m — целое число 1 — 8; и — 0 или 1, причем при и= l m не больше 6; а — 0 — 4; указывает место присоединения гидроксила и сложноэфирной группировки к кольцу в а- или Р-положении.

К соединениям формулы V относятся такие соединения, в которых гидроксил боковой цепи находится в R- или S-положении, а также обе рацемические формы (dl) и отдельные оптические активные энантиомеры (dul), Примерами С вЂ” С4-алкила в формуле V являются метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы, а алкилена Z — группы — СН2СНЕ; — < HF — СН,—; — СЕ2 — (Н2 —, — CHF— — (-l1F —; — СН2 — СН (СНз) —; — С1-l (СНз)—

СН2 > С112 ((113) 2 > С (СНЗ) 2 — СН2 —, — СН (СН3) — СН (СН3) .

Предлагаемый способ основан на известной реакции восстановления карбонила соответствующих оксисоединений общей формулы Vll где R, Y, Z, m, п, а, — имеют вышеуказанные значения, борогидридом натрия.

Наиболее ценными являются соединения формулы Vl

Н

C=C

Но Н СНоН-(CHq); СН, где R имеет вышеуказанные значения.

Полученные по предлагаемому способу соединения по сравнению с известным естественным простагландином обладают улучшенными свойствами, так как имеют более узкий спектр действия и вызывают меньшие нежелательные побочные эффекты, чем естественный простагландин. Эти соединения являются полезными для фармакологических целей.

Пример 1. 19,19-Диметилпростагландин

F è 19,19-диметилпростагландин F>з.

4J

500 мг метилового эфира 19,19-диметилпро: стагландина ri и 2о мл изонропанола с.1ешиваю1 в азмос рере азота цри 0 С и к полученному расзвору дооавляют холодныя расвор 2ЬО мг оорогидрида натрия в б мл воды. месь перемешивают 2,о час при О, дооавляют l мл ацетона и перемешивают еще

lU мин при О . 11осле нодкисления уксуснон кисло он до ргl о — О смесь концентрируют в вакууме с целью удаления ацетона и изопропанола, а зачем выливают в насыщенный водныи расзвор хлорида назрия и экстрагируют зрижды этилаце1атом. l!îëó÷åííûå экстракIbl оо ьединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида на1рия, высушивают над суль<ра1ом натрия и унаривают до получения о07 мг смеси метилового эфира 19>l9-димегилпростагландина 1" i, и метилового эфира

19,19-диметилпростагландина Р1. в виде твердого вещес ва белого цвета. 1lолученну ю смесь рас1воряют в 15 мл метанола, охлаждают до 5 (и перемешивают в атмосфере азота, добавляя 2 мл 50%-ного водного раствора едкого кали, после чего перемешивают в атмосфере азота еще 4 час при 25 С, затем разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Полученные экстракты об ьединяют, промывают три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 506 мг кристаллического продукта белого цвета. Этот продукт хроматографируют с помощью 150 г силикагеля. Колонку элюируют 500 мл 50%ного и 500 мл 75%-ного этилацетата в циклогексане, затем 4000 мл этилацетата и 500 мл

10%-ного и 500 мл 25%-ного метанола в этилацетате. Этилацетатоциклогексановые элюаты отбрасывают, затем отбирают фракции по

50 мл, начиная с этилацетатного элюата, Фракции 16 — 35 упаривают и объединяют. Получают 135 мг 19,19-диметилпростагландина

Р4,„который перекристаллизовывают из смеси этилацетат — Скеллизольва В. Получают 19,19диметилпростагландин Е4„, т. пл. 107 — 109 С.

Фракции 46 — 84 упаривают, объединяют и получают 211 мг 19,19-диметилпростагландин

Fig, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат — смесь гексанов. Получают 19,19диметилпростагландин Р1з, т. пл. 145 †1 G.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагландина

Ф1 общей формулы где R — водород, С вЂ” С4-алкил;

Й6430

НО

Составитель М. Меркулова

Редактор 3. Горбунова Техред А. Камышникова Корректор Т. Хворова

Заказ 414/3 Изд. № 114 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д 4/5

Типография, пр Сапунова, 2

Y — изобутил, трет-бутил, З,З-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил;

Z — этилен, замещенный одним или двумя атомами фтора, этилом или метилом, или

Сз — С4-алкилом;

m — целое число 1 — 8; и — 0 или 1, причем при п= 1 m не больше 6; а — 0 — 4; указывает место присоединения гидроксила и сло>кноэфирной группировки к кольцу в а- или 13-положении, отличающийся тем, что соединения общей формулы

l0 где R, Y, Z, m, и, а, — имеют вышеуказанные значения, восстанавливают бороп1дридом натрия.