Патент ссср 398043

398О43

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 65/16

С 07д 7/42

С 07с 133/02

Заявлено 23.IХ.1969 (№ 1368729/1608479 23-4) Приоритет 27.IX.1968, № 46085/68, Великобритания

Государственный камнтет

Совета Министрав СССР по делам изобретений

II PTKPblT1IM

Опубликовано 17.1Х.1973. Бюллетень ¹ 37

Дата опубликования списания 7.II.!974

Ъ ДК 547.815.1(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Стюарт Сандерс Адамс, Бернард Джон Зрмитэйдж, Корман Вильям Брийстоу и Ъернард Винсент Хиткоут (Великобритания) Заявитель

Иностранная фирма

«Бутс Пьюэ драг Компани Лимитед» (Великобритания) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТЕНА

20 где Х вЂ” группа

Изобретение относится к способу получения новых замещенных семикарбазидов и тиосемикарбазидов ксантена и тиоксантена, являющихся ценными физиологически активными веществами. 5

Известен способ получения физиологически активных гидразонов нагреванием хлороформных растворов 9-ксантенкарбонилхлорида и производных I-амино-4-метилпиперазина.

Предлагаемый способ основан на известной реакции, но предусматривает использование в качестве исходного продукта производных 9-ксантенилкарбамоилхлорида вместо производных 9-ксантенкарбонилхлорида.

Предлагаемый способ получения производных ксантена общей формулы

XI и Х, — кислород или сера; каждое из колец А и В может содержать в качестве заместителя галоген, алкил, алкоксил или гидр оксил;

RI —,водород, алкил, окси-, алкокси-, ацилокси-, триалкилсилокси группа;

R, R4 — водород, алкил, алканоил или алкоксикарбонил;

Rs — водород, алкил или алкоксигруппа или Ке вместе с Кз представляет (СН )„„где

m-.3 ил I 4, а одна нз СН -групп может замещаться за группу>СО, или R3 и R4 вместе с.> связанным с ними атомом азота образуют í".сыщенное 5 — 7-членное гетероциклическо" кольцо, которое может содержать дополнив тельно,гетероциклнческую группу из числа.NH, О, S или N-низший алкил, или их солей заключается в том, что соединения общей формулы II где Х вЂ” галоген или его хнмнческнй эквпвалент;

RI, Х„и Х, имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R2NH NRsRн

398043

R1 Х1 82

l !

Х вЂ” N — С вЂ” N — NR К

ll 5 где Մ— группа бО

Н бб где К,, Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, и целевой продукт выделяют в свооод ном виде либо в виде солей известными приемами.

Под алканоилом и алкоксикарбонилом в указанных формулах подразумевают предпочтительно группы, содержащие до 8 атомов углерода, а под ацилом — ацильные остатки карбоновых кислот, таких, как алифатические карбоновые кислоты, предпочтительно с 1 — 8 атомами углерода, ароматические карбоновые кислоты, гетероциклические карбоновые кислоты (углекислота), N-алкилкарбаминовые, N, X-диалкилкарбаминовые кислоты, N-фенилкарбамиповая кислота, N, Х-тетраметиленкарбаминовая, N, N -пентаметиленкарбаминовая, N, N-3-оксапентаметиленкарбаминовая и

N, N-3-тиапвнтаметиленкарбаминовая кислоты. Предпочтительным алкилом является низший алкил, содержащий до 7 атомов углерода.

Примером ацильных групп может быть ацетил, пропионил, бутирил, валерил, октаноил, стеарил, пивалоил, этоксалил, а замещенного алканоила — фенилацетил. Заместителями в ароматическом кольце могут быть, например., галоид, алкил, алкокси-, окси-, амино-, алкиламино-, ациламичо-, диалкиламино- или нитрогруппа, а также алканоил; метоксиацетил; циклоалкилалканоилы, карбок сиалканоилы, карбоксиалкеноил и подобные группы в виде их эфиров или солей; гетероциклические алканоилы; алкеноил; циклоалканоил; ароил с за местителями в ароматическом кольце, такими, как галоид, алкил, алкокси-, окси-, амино-, алкиламино-, ациламино-, диалкиламино-, нитро группа или карбоксил (и их эфиры и соли); алкоксикарбонилы, замешенные à",коксикароонилы; алкенилоксикарбонил; циклоалкоксикарбочил; арилоксикарбонил и подобные группы, содержащие в ароматическом кольце такие заместители, как галоид, алкил, алокси-, окси-, амино-, алкиламино-, ациламино-, диалкиламино- или нитрогруппу; аралкоксикарбонил;

N-aлкилкарбамоил, гетероциклические карбонилы, связанные с 5 — 7-членным гетероциклом, содержащим до двух гетероатомов, причем гетероатомами могут быть кислород, сера и азот.

Примером гетероциклов является тиофен, тетрагидротиофен, фуран, тетрагидрофуран, пиридин. бензотиазол, бензофуран, ксаптен, пиримидин.

Для получения четвертичных солей можно использовать обычные кислоты, образующие фармацевтически допустимые четвертичные соли, например, формулы НХ (где Х вЂ” галоген) и толуолсульфокислоты.

Пример. Раствор 1,95 г N-метил-N-9-ксантенилкарбамоилхлорида в 20 мл толуола приливают к охлажденному льдом раствору 0,9 г

N, N-диметилгидразина в 10 л л сухого эфира и перемешивают 20 лшн при 0 С, после чего реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 1,1,4-триметил-4(9-ксантенил)-семикарбазид, т. пл. 120 — 123 С.

Аналогично, используя соответствующие карбамоилхлорид и гидрозингидрат получают следующие соединения:

4-метил — 4 - (9-ксантенил) -семикарбазид, т. пл. 146 — 148 С (из смеси хлороформ — петролейный эфир, т. кип. эфира 62 — 68 С);

4-метокси-4- (9 - ксантенил) -семикарбазид, т. пл. 141 — 143 С (из смеси хлороформ — эфир);

4-изопропокси - 4-(9 - ксантенил)-семикарбазид, т. пл. 134 С (из циклогексана);

4-изопропокси-1,1 - диметил - 4-(9-ксантенил)-семикарбазид, т. пл. 157,5 С (из циклогексана). Для получения этого соединения вместо гидразингидрата используют N, Х-диметилгидразин.

N-метил-Х - 9 - ксантенилкарбамоилхлорид лолучают прибавлением смеси 10 г N-метил-9ксантениламина, 7 лл триэтиламина и 30 мл сухого толуола к 10%-ному раствору фосгена в 250 мл толуола при — 17 С. Смесь оставляют на ночь, после чего продукт реакции упаривают в вакууме досуха при температуре ниже 30 С. Остаток кипятят с петролейным эфиром (т. кип. 62 — 68 С), затем отфильтровывают хлоргидрат триэтиламина, а фильтрат кристаллизуют. Получают Х-метил-N-9 - ксан30 тенилкарбамоилхлорид, т. пл. 94 — 95 С. о

Для получения N-метокси-N-9 - ксантенилкарбамоилхлорида смесь 7 г -N-метокси-N-9ксантениламина, 9 мл триэтиламина и 10 лл

35 толуола прибавляют к 10% íîìó раствору фосгена в 93 мл толуола при температуре (— 15)— (— 10) С. Реакционную смесь перемешивают

15 лин при — 10 С и оставляют на 1 час для нагрева до комнатной температуры. В резуль40 тате упаривания в вакууме после отфильтровывания хлоргидрата триэтиламина получают неочищенный Х-метокси-N-9 — ксантенилкарбамоилхлорид в виде желто-бурого масла, которое растворяют в толуоле.

N-изопропокси-N-9 - ксантенилкарбамоилхлорид получают аналогично в виде бурого (коричневого) масла, которое используют в виде раствора в толуоле.

Предмет изобретения

Способ получения производных ксантена фо.рмулы

R2N»» NRзR4

Составитель В. Пастухова

Тсхрсд Л. Богданова

Редактор 3. Горбунова

Коррсктор О. Тюрина

Заказ 751/2453 Изд. № 990 Тирани 523 Поди пснос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред, «Патент»

Х1 и Х, — кислород или сера; каждое из колец Л и В может содержать в качестве заместителя галоген, алкил, алкоксил или,гидроксил;

Ri — водород, алкил, окси-, алкокси-, аци локси-, триалкилсилоксигруппа;

Кз, R4 — водород, алкил, à".êàíîèë или алкоксикарбонил;

R3 — водород, алкил или алкоксигруппа или Кз вместе с Кз представляет (СНз), где

m=3.или 4, а одна из СН2-групп может замещаться на группу )C0,.или R3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют насыщенное 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительно гетероциклическую группу из числа) Н, О, S или )N-низший алкил, или ик солей, отличпющийся тем, что соединения формулы где Х вЂ” галоген или его химический эквивалент; 0 R, Х„и Х, имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

15 где R, Ra и К4 имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде либо в виде солей известными приемами.