Способ полученияпроизводных фенилуксусной кислоты

 

Воссоюэнмтт

- -C-=À- - и E СПИ

ИЗОБЕЕТИНИЯ зввм

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 14.VI1.1970 (№ 1459139/1636485/23-4) М. Кл. С 07II 7/00

С 07cI 65/00

С 07с 63/54

Приоритет 18Х11.1969, № 6924537, Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий

Опубликовано 29Х.1973. Бюллетень № 25

Дата опубликования описания 5.1.1974

УДК 547.812.07:547. .818.1.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностр анды

Андрэ Аллэ, Жак Дюббе (Франция) и

Жан Мейер (Ш,вейцария) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

На1

С вЂ” <" ООН

C0 — II., 25

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы 1 где Х вЂ” атом кислорода или серы, К вЂ” линейный или разветвленный алкилиден, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, Hal — атом хлора, брома или фтора, а также сложных эфиров этих;кислот или их солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения галоид|производных фенилуксусной к ислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенмда с ци -I анидом щелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзаме щенной фенилуксусной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют данные о получении соединений общей формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы I, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, заключающийся в том, что, соединение общей формулы 11

10 где Х имеет вышеуказанное значение, подвергают ацетилированию производным кислоты RI — СООН, где RI — линейный или разветвленный алкильный радикал, ссдержащпй от

1 до 4 атомов углерода, в присутствии кислоты Льюиса и полученное iIIpH этом соединение

/OPS,Iy III,I Ill

385441

СΠ— R<

NHg

СΠ— R<

Ha!

СΠ— R

ОН к< ! с — "ooн

ОН обрабатывают нитрующим реагентом с получением соединения формулы 11 где Х< — атом кислорода или атом окисленной серы, R< имеет вышеуказанные значения, которое затем обрабатывают восстановителем с получением соединения формулы V которое с,помощью соли диазония переводят в соединение формулы Л где На1 — атом брома, хлора или фтора, Х и R имеют вышеуказанные значения, затем обрабатывают это галоидированнос производное цианистоводородной кислотой и получают соединение формулы VII гидролизуют его и получают кислое соединение формулы VIII которое подвергают действию,дегидратируIQщего агента с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира известным способом.

В качестве к<ислоты Льюиса предпочтительно используют хлорпстый алюминий, хлористый цинк, хлористое (IV) олово или треххлористый бор.

В качестве нитрующего реагента можно

<применять концентрированную азотную кислоту, но предпочтительна смесь азотной и серной кислот.

В качестве восстановителя мо>кно употрсолять металл, как-то: железо, олово пли цинк в присутствии водного раствора кислоты, на. пример соля<ной ил1и уксусной. Предпочтительно употребляют двуххлористое олово и концентрированную соляную кислоту.

З0

В качестве ацетилирующего средства предпочтительно используют,пропзводнос кислоты

К вЂ” СООН, как-то хлорид, бромид илп ангидри,д кислоты.

Реакцию цианистоводородной кислоты с соединением формулы VI проводят в присутствия третичного основания, например пиридина или лутидина. Перевод циангидрина формулы VII в соответствующую кислоту формулы VIII путем гидролиза может быть произведен в о дну или в две стадии с выделением промежуточнообр азовавшегося амида.

Последнюю стадию способа — дегидратацию кислоты формулы VI II для получения соответствующей а-алкилиденкислоты формулы 1 — осуществляют <при,помощи дегидратирующего средства, например серной кислоты, фосфорной кислоты, фосфорного ангидрида иля, предпочтительно, а-толуолсульфокислоты.

Целсвой продукт выделяют в виде кислоты, соли или сложного эфира. Перевод <кислот в соответствующие соли или сло>к ные эфиры осуществляют по известным способам, независимо от того желают ли получить соль с минеральным основанием, в частности едким натром или едким кали, или с органическим основанием, например триэтиламином, Для получения сложного эфира этих кислот предпочтительно используют диазометан в качестве реагента этерификации.

Пример. Получение а-метилен-4- (4 -тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты.

А. 4- (4 -Тетрагидроппранил) -ацетофенон.

В 450 см хлористого метилена при 10 С вводят в взвешенном состоянии 189 г хлористого алюминия, а затем в течение 5 лин приба<вляют 45 см хлористого ацетила.

Далее постепенно приливают раствор 90 г

4-фенилтетрагидропирана в 250 смз хлористото метилена и., наконец, 90 смз хлористого метилена; перемешивают 2 час при 10 С, а затем — 4 час при комнатной температуре, После,этого вносят 144 слР соляной ки слоты в

820 слз во<ды, де кантируют органический слой. водный слой экстрагируют хлористым метиленом, сосдиненныс органические слои промывают водой, а затем насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и, наконец, водой. Далее сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в теплом состоянии.в 115 см

3 изопропилового эфира, морозят в течение ночи, фильтруют под разре>кением, осадок промывают ледяным изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 81,2 г 4-(4 -тетрагпдропиранил) -ацетофенона (выход 72%), плавящегося при 79 — 80 С, который употребл я ют в следующей ф а зе.

Для анализа соединение <перекристаллизовывают в изопропиловом эфире при нагревании и на холоду: 4-(4 -тетрагидропиранил)а цетофенон имеет вид бесцветных кристаллов, 385441

65 растворимых в метиловом спирте и в хлористом метилене, нерастворимых в воде, плавящихся при 80 С.

Анализ: С >Н <О>. Мол. вес 204,26.

Вычислено, /О. С 76,44; Н 7,90.

Найдено, /о. С 76,2; Н 7,5.

Спектр ЯМР подтверждает положение парагру п пы СОСНЗ. ИК-спектр — хлорофор м: присутствие сопряженного:кетона при

1679 см —, COCH> при 1360 см —, араматического соединения при 1608 и 1573 см — .

Б. 4- (4 -Тетрагидропиранил) — 3 - нитроацетофенон.

В 100 см серной .кислоты растворяют 20 г

4- (4 -тетрагидропиранил) -ацетофенона и охлаждают раствор до — 10 С; прибавляют

20 смз азотной кислоты (плотность 1,49) в течение 2 час, выдерживают 1 час 15 мин при — 10 С, выливают раствор в смесь воды со льдом при перемешивании и в атмосфере азота. Осадок экстрагируют хлористым метиленом, органические слои промывают водой, насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и затем водой до нейтральности промывных вод, после чего сушат над сернокислым натрием и выпаривают в вакууме досуха. Получают 23,18 г сырого

4- (4 -тетрагидропиранил) - 3-нитроацетофенона (выход 95 /о), плавящегося при температуре около 70 С.

Для анализа 2,4 г соединения,перекристаллизовывают в метаноле при нагревании и на холоду, получают 1,15 г 4-(4 -тетрагидропиран ил) -3-нитроа цетофенона. Соединение имеет вид светло-коричневых кристаллов, растворимых в горячем состоянии в хлороформе, хлористом метилене и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 78 С.

Анализ: С зНдКО4. Мол. вес 249,26,,Вычислено, %. С 62,64; Н 6,07; N 5,62.

Найдено, /о . .С 62,6; Н 5,9; N 5,5.

ИК-спектр — хлороформ: присутствие

СОСНз при 1696 см ХО2 .при 1534 и

1357 см —, а также ароматического соединения, замешенного гетероатомом.

В. 4- (4 -Тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенон.

В 290 см соляной кислоты вводят во взвешенном состоянии 35 г 4-(4 -тетрагидропиранил) -З-нитроацетофенона, прибавляют 98 двухлористого олова и реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 6 час. Затем оставляют для остывания до комнатной температуры и оставляют на ночь,при перемешивании,,после чего обрабатывают льдом в течение 30 мин, фильтруют под разрежением.

Остаток промывают водой и вводят во взвешенном состоянии в 300 см 2 н. едкого натра, выдерживают 4 час при персмешивании при 25 С, фильтруют под разрежением, промывают водой и сушат в вакууме. Получают

24,7 г 4- (4 -тетрагидропиранил) -3-аминоацето20

55 фенона, плавящегося при 164 С, который употребляют в следующей фазе.

Для анализа первкристаллизовывают

820 иг соединения в метаноле в горячем и холодном состоянии. Получают 570 мг 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенона в виде охровых кристаллов, растворимых в горячем состоянии в хлороформе и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 164 С, Анализ: C> H NOq, Мол. вес 219,17.

Вычислено, /О. .С 71,20; Н 7,82; Х 6,39.

Найдено, о/о. С 71,1; Н 7,5; N 6,7.

ИК-спектр — хлороформ: присутствие NH> при 3475 и 3395 см, СОСНЗ при 1675 и

1357 см .

Г. 4- (4 -Тетрагидропиранил) -3-хлорцетофенон.

В трехгорлую колбу вводят смесь, состоящую из 1440 смз во ды и 900 см соляной кислоты, которую охлаждают до 10 С, и к ней прибавляют 89,8 г 4- (4 -тетрагидропирапил)3-аминоацетофенона. массу охлаждают до 5 C и приливают раствор 29,25 г нитрита натрия в 55 смз воды; перемешивают 30 мин, поддерживая температуру 5 С, медленно добавляют раствор 119 г однохлористой меди в 2070 см соляной кислоты и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на ночь при .перемешивании, затем фильтруют под,разрежением, промывают осадок водой и сушат в вакууме. Получают 71,76 г сырого 4-(4 -тетрагидроппранил) -З-хлорацетофенона, плавящегося при 57 С, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире, в горячем и в холодном состоянии.

Таким образом, получают 46,4 г чистого соединения, которое имеет вид охровьгх кристаллов, растворимых в спиртах и в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 59 С (выход 47О/О), Концентрируя маточные растворы, дополнительно собирают 7,7 г продукта, т. пл. 59 С. выход (общий) 55О/О.

Анализ: С Н С10 . Мол. вес 238,71.

Вычислено, /о. С 65,41; Н 6,33; С1 14,85, Найдено, о/О. С 65,2; Н 6,2; С1 14,5.

ИК-опектр — хлороформ: присутствие сопряженного кетона при 1688 см, СОСН, при

1356 см —, а также ароматического соединенияя.

Аналогично по известным способам, исходя из 4-(4 -тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенона получают — разложением соответст вующего б ромистого диазония броми стой медью (I) — 4- (4 -тетрагидропиранил) -3-бромацетофенон; термическим разложением соответствующего фторбората диазония — 4- (4 тетрагид ропиранил) -З-фторацетофенон.

Д. а-Оиси-а.метил-4- (4 - тетрагидропиранил) -З-хлорфенилацетам ид.

5 см безводной цианистоводородной кислоты охлаждают до 0 С, прибавляют раствор

5 г 4- (4 -тетрагидропиранил) - 3-хлорацетофенона в 5 см пиридина и пеоемешивают 16 час

385441

Hal

40 М02

СО -Ri п ри 5 С, затем приливают 55 c,lla концентрированной соляноч ки слоты, 25 см эфира, после чего пропускают хлори стый водород (газ) в течение 24 час при комнатной тем пературе, перемешивая. Далее массу выливают в смесь воды со льдом, остаток экстратируют эфиром, содержащим 10% хлористого метилена, раствор |промывают водой, насыщенным |водным раствором кислого углекислого натрия и снова водой до нейтральности промывных вод, сушат:над сернокислым натрием и вьгпаривают досуха в вакууме. Остаток превращают в тестооб|разное состояние в 50 смз изопропилового эфира, .перемешивают до полной кристаллиза ции при комнатной тем(пературе и фильтруют под разрежением. Осадок промывают изопрапиловым эфиром и сушат в вакууме.

Получают 2,7 г <х-окси-а-метил-4- (4 -тетрагидропира нил) -3-хлор фенилацетамида,в,виде кристаллов, расвворимых в с пиртах, малорастворимых в хлористом метилене, нерастворимых в воде, плавящих ся пр|и 135 С, Это соедине|ние пр4вменяют в следующей фазе.

ИК-спектр — вазелиновое масло: присутствие карбонила при 1680 см —, ароматического соединения, поглощение о коло 3 мк (OH) NH.

E. а-Окси-а-метил - 4- (4 - тетрагидропиранил) -З-хлор фен илуксусная,кислота.

3.4 г едкого натра,растворяют в 34 смз воды и 34 смз этанола, пр ибавляют 2,7 г сс-оксиа-метил — 4 - (4 - тетрагидропи ранил) - 3 - хлорфенилацетамида и нагревают с обратным холодильником 18 час. Этанол перегоняют при атмосферном давлении, фильтруют в горячем виде, оставляют раствор для охлаждения до комнатной тем пературы и доводят рН до 1

45 смз 2 н. соляной |кислоты, затем четыре раза экстрапи руют хлористым метиленом осевшую фракцию, промывают водой хлорметиленовые слои до нейтральности промывных вод, сушат над .сернокислым натрием:и выпаривают досуха в вакууме. Получают 2,7 г а-оксиа-метил -4 - (4 -тетрагидропиран ил) - 3- хлорфенилуксусной кислоты iH виде бесцветных кристаллов, растворимых в горячем в иде в спиртах, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся,при 167 C.

Для анализа продукт перекристаллизовывают,в этаноле в горячем и холодном виде: точка плавления не изменяется.

Анализ: С14Н16С14, Мол. вес 284,74.

Вычислено, %: С 59,05; Н 6,02; Сl 12,45.

Найдено, %: С 58,8; Н 6,1; Сl 12,6.

ИК-спектр — вазелиновое масло: присутствие ароматического соединения,,карбонила при 1731 см —, поглощение в полосе ОН.

Я. ацетилен-4 - (4 -тетрагидрапи ран ил)-3хлс рфен илуксусная IKHcJIOTB.

Смесь, состоящую из 1,9 г р-окси-а-метил-4(4 -тетрагидропиранил) — 3-хлор фенилуксусной кислоты и 0,45 г п-толуолсульфо иислоты в

190 см толуола нагревают с обратным холод ильником в ап парате с азеотропным отделением воды 5 час. Затем реакционную массу доводят до комнатной температуры, промывают водой толуолыный слой, сушат над сер нокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток |превращают в тестообразное состоян ие в 30 смз изопропилового эфира при перемвшивании, замораживают 8 течение 1 час, фильтруют под разрежением и сушат в вакууме. Получают 1,7 г сс-метилен-4(4 - тетрагидропира нил) - 3 - хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов,, ра створимых в хлороформе IH в с пиртах в горячем состоянии, нерастворимых в воде, пла,вящихся при 149 С.

ИК-спектр — хлороформ: отсутствие — ОН, присутствие СН вЂ” — С при 891 см, С=С при

1617 см — .

20,Предмет изобретения

Способ получения производных (феннлуксусной кислоты общей формулы I где, Х вЂ” атом кислорода или серы, R — линейный или разветвленный алкилиден, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, HBl — атом хлора, брома или фтора, а таскине сложных эфиров этаких .кислот или Hx солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Х имеет вышеуказан ное значение, 45 подвергают ацетилированию производным иислоты R I — СООН, где R — линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в присутствии ки слоты Льюиса, и полученное при этом соединен ие формулы III

55 обрабатывают нитрующим реагентом с получением соединения формулы 1Ч где X> — атом кислорода или атом окислен65 ной серы, 385441

10 стоводородной кислотой и получают соединение формулы VII х " со в„ гидролизуют его л получают соединение форкоторое с помощью соли диазония переводят 1О мулы VIII в соединение формулы VI

На1 которое подвергают действию дегидратируюгде Hal — атом брома, хлора или фъора, щего агента с последующим выделением цеХ и RI имеют вышеуказанные значения, 2О левого продукта в аиде кислоты, соли или затем обрабатывают это соединение циани- сложного эфира известным способом.

Составитель Т. Титова

Техред А. Камышннкова

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Ушакова

Заказ 347371 Изд. № 937 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Ri имеет вышеуказанные значения, которое затем обрабатывают восстановителем с получением соединения формулы V

На1 !

C— - cm ! пн

На1

С вЂ” СООН