Способ получения производных морфолина

 

О П И С А Н И Е 382287

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Завнснмын от патента ¹

Заявлено 18.VI.1070 (¹ 1451402/23-4) М.Кл. С 074 87/24

Приоритет 13.Х.1969, № 50130/69, Beëíi o0ðiiòàí: я

Государствеккык комктет

Совета Мкккстров СССР пв делам кзооретеккй к открыткй

Опубликовано 22,V.1973. Бюллетень ¹ 22

УЗ,К 547,8(i7.4.07 (088,8) Дата онуаьнковання онисанля 2(>.Х.1973

Автор нзобрсгепня

Иностранец

Стенли Арнольд Ли (Велнкобрнтання) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимит (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

R> 1 20

О

M 81

Кз

2, 0 1".Н20Х

0 у Ri

Изобретение относится к новому способу получения производных мор фолина, обладающих ценной фармакологической актив остью.

Известен способ получения производных морфолина общей формулы где Ri и Ке — водород, алкил;

Йз — водород, алкил, алкенил, циклоалвсил, а-аралкил;

Х - — незамещенный или замещенный арил.

Способ заключается в том, что соответствующий морфолинон-5 общей формулы где Ri, Йе, Ке, X имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла (например литийалюминийгидридом).

Продукты выделяют известным способом.

Однако использование известного способа затруднительно, особенно, если речь идет о многотонажном промышленном производстве, изза взрывоопасности и пожароопасности литийалюминийгидрида, применяемого в качест13е Восста повнтеля.

l0 С целью упрощепня процесса, предлагают получение производных морфолииа общей формулы 1 где Й1, R, R3, X имеют вышеуказанные значения. циклизацией соединения общей формулы II

ХОСН,СНОНСНК,ХНК,СН,СНК,У) в которой X, R>, R2, R3 имеют вышеуказанные значения; Z — атом галогена, сульфонилоксигруппа формулы — OSOyOR<, в которой R —

30 водород, низший алкил, например метил. этил, 382287

1;

30 з5

К,ХНСН,СНК,Х

65 арил, (фенил, л-толил); или его соли с кислотой, например хлоргидрата, бромгидраты, сульфата этого соединения. если RI или Кг представляют собой а TêH;1, то им является, например ылкил с числом углеродных атомов 1- 3, B частности мет1и.

Rg — алкил с 1 — 6 атомами углерода (например метил, этил, изопропил, н-пропил, еторили трет-бутил), алкенил с числом атомов углерода 1 — 6 (например аллил), циклоалкил с 1 — 5 углеродпыми атомами (например циклопропил, циклобутил или ц;Iê IОITeíòHë), и-арилалкил (например алкил с C=l — 6), замещенный по а-углеродному атому фенильным радикалом, например бензил.

Х представляет собой, например феш1Л или нафтил, который может быть незамещенным или замещснным одним или несколькими заместителями, в частности, одним или двумя заместителями, выбранными из группы атомов галогена, например атомов фтора, хлора и брома; алкилов, алкоксилов или алкилтиорадикалов, например алкилом, алкоксилом или алкилтио-радикалом, ка>юдый из которых;. 1дсржит до 10 углеродных атомов включительно, например мстил, этил, изопропил, н-бутил, трет-бутпл, трет-амил, мстоксил, этоксил, н-пропокспл, пзопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, и-гептилоксил и метилтиорадикал; галогеналкилом и галоидалкоксилом, например галоге11алкилом и галоидылкоксилом, каждый из которых содержит до 5 углеродных атомов вклю-щтсльно, например трифторметил или 2,2-дихлор-l, lдифторэтоксил; алкепилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом и ц11клоалкоксилом, каждый из которых содержит до 6 углеродных атомов включительно, например аллил, аллчлокспл, пропаргилокси- и циклопентилоксирадикал;

BpFtJIoM, арилокси-, ал! иларилоксирадикалом, аралкилом н аралоксплом, например, арилом, арилокси-, алкпларплоксирадикалом, аралкилом и аралоксилом, каждый из которых содержит до 10 углеродных атомов включительно, например фенил, феиокси-, 4-толилоксигруппа, бензил и бе11зплоксигр1.ппа; алкокпа примF II а IKFI;10. it, содержащим до 5 у глеродных атомоВ Включительно, кс1ждый из которых замещен алкоксилом с числом углеродных атомов до 5 включительно, 11апр11мер метоксимет11Л, этокспметил и и-пропоксиметил; окси- и метилендиоксирадикалыми; алкиленом, например алкиленом с 3 или 4 углеродпымп атомами, например триметиленом и тетраметиленом, т. е. теми радикалами, которые совместно с арильным радикалом образуют пндацил или тетрагидронафтил, HFIпример 4 индапил, 5-индtIHHë, 5, G, 7, 8-тетрагидро-1-пафтил или 5, б, 7, 8-тетрагидро-2,нафтил.

Циклпзацпю можно вести в среде разбавителя или растворителя, на пример воды или спирта, например метанола, этанола, изопропаполы, н-бутанола, трст-бу танола, или этиленгликоля. Илп простого эфиры . (например дпэт7илового эфиры, тетрагидрофурана или диоксана), или ароматического углеводорода, на пример бензола или толуола, или в смеси любых упоминавшихся выше растворителей, например водного этанола, водного метанола, одного диоксана или двухфазной системы из воды и толуола. Циклизацию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре (вплоть до температуры кипения разбавителя или растворителя), например при 0 — 100 С, желательно при 40-—

60 С в присутствии основания, например гидрата окиси щелочного или щелочноземельного металла, в частности гидрата окиси натрия, калия или бария.

Полученные соединения могут быть выделены в свободном виде или в виде солей извест11ыми приемами.

Подходящими солями, получаемыми присоединением кислот к производным морфолина, являются, например соли, получаемые присоединением органических или неоргапическ:.х кислот, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, оксалыты, лактыты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицtlëàты, цитраты, аскорбинаты, бензоыты, 6-нафтоаты, адипипаты или l, l-метилен-бис- (2-окси-3-нафтоаты) или соли, получаемые присоединением кислотных синтетических смол.

Получаемые соединения могут быть выделены в виде отдельных стереоизомеров нли в виде их смеси.

Исходное соединение II может быть получено Взаимодействием эпоквида, формулы

Х вЂ” Π— СН,— СН вЂ” СН вЂ” К, в которой X u RI имеют значения, указын11ые выше, с соединением формулы в которой Rg, К u Z имеют з11ачения, укызанные выше или его солью, указанной I: t tше для соединения II. Условия, в которых осуществляется этот способ, а11ылоги Ikllt тем, которые применяются при циклизации и промежуточное алкаполаминопроизводное ис Выделяют, aсразу :циклизуют.

Пример 1. 25 лл пиридина перемешивают и охлаждают до 5 С и к нему по каплям прибавляют 3,5 лл (5,9 г) хлорсульфоновой кислоты, поддерживая температуру на уровне ниже 10 С. Прибавляют раствор 12,5 г 1-(о-эток ифенокси) — 3- Р-оксиэтиламино- 2-пропынола В 25 лл ииридина и смесь выдерживают при 25 C в течение 3 7ас, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаточное масло прибавляют к раствору б г гидрата окиси натрия в 66 л1л этанола и 33 лл воды, смесь выдерживают при температуре кипения в сосуде с обратным холодильником в течение

24 7ас. Этанол удаляют путем дистилляции, tTpH03t,IHI0T 100 It ll II7T,TI. H C7IPCI> i!<0TITàl H382287

6 руют тремя порциями эфира по 75 ял. Объединенные экстракты сушат над безводным ульфатом магния и выпаривают досуха.

Оставшееся масло растворяют в 5 лгл изопроПаНОЛа, ПрИбаВЛ31!От 2,2 ГИЛ КОНцCHTpHpOBBHной водной соляной кислоты и 200 лгл этилацстата, смесь охлаждают и фильтруют. При этом получают 2,65 г гидрохлорида 2-(о-этоксифеноксиметил) -морфолина, плавящегося при 185 С.

И Оп 0 л ь 3 у е х! 1>! 1! В к я ч е ст В е исхОДНОГО и р д д у «31- (О-этоксифеноксиг>!етил) - 3-$-oHO:i )ти.ioмино-2-пропапол может быть получен следующим образом.

80 >пл этанолямина перемешивают и ««агреВают до 50 С и по каплям прибавляют 34,5 г (83% ) сырого 1,2-эпокси- (о-этоксифено«;си)-пропана, поддерживая температуру; д уровне ниже 65 С. Смесь выдер)кивают пр;i 60 С

В течение 2 час, затем ее охлаждают, прибавляют разбавленный водный раствор соляной

«ислоты до величины рН смеси, равной 2. и смесь экстрагпруют 250 гил этилацетят;. после чего экстракт отбрасывают. Водный раствор подщслачивяют водным раствором гидрата окиси натрия и эыстрагиру!От тре.,!я порциями этилацетата по 100 лг,г каждая. Оо ьединепные экстра«сты сушат над безводным сульфатом магния, досуха вы>пярив lloT l! остаток кристаллизуют из смеси этил;«цетатд пстролейного эфира (т. Кип. 40 — 60 С). Прн этом 170«!учаlот 21 г 1- (О-этокс;!фено с«1) -3-!)-оксиэтиламино-2-пропапола, плавящегося при 75 — -77 С.

Пример 2. 86,1%-ный раствор 52,3 " сырого 1,2-эпокси-3- (лг-метоксифенокси) -пропа««а и 250 лгл метанола прибавляют к 70%-ному раствору 352,5 г кислого сульфата 2-яминоэтила в 141 лгл водного раствора гидрата окиси натрия, смесь энергично перемешнва«от при 55 С в течение 12 час. Прибавляют 500 л«г толуола и 1 л воды, смесь перемешиваю-., толуольный слой отделяют и экстрагиру;-от

500 >«гл водной 2 и. серной кислоты. Кислый экстракт подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и смесь экстраг (руют двумя порциями толуола, по 300 и!л каждая.

Объединенные толуольные экстракты промывают водой и выпаривают досуха пр;: пониженном давлении и остаток (50,3 г) перегоняют. При этом получают 41,3 г 2-(31-метокспфОПОКСИсМЕТ«Ь7) -МОрфОЛИНа. ВЫХОД 74% (ИЗ расчета на общее количество использованного эпоксидного соединения), т. пл. 114 С при давлении 0,02 лг.)г рт. ст.

Пример 3. Раствор 1,2-эпокси- (соответстI,ylol7ie замешенного фенокси) пропана (1 экв), кислого сульфата 2-аминоэтилд (3 экв) и ги IpaTB окиси натрия (3 экв) в смеси с водой (5 лл на каждый грамм гндратя окиси натрия) и диоксана (8 лгл на каждый грамм гидрата окиси натрия), выдерживагот гри температуре кипения в сосуде с Обратным холодильником в течение 90 л!ин. Прибавляют

10 экв гидратя окиси натрия в виде 70%-ного

1О

1:>

>о

) >

Зо

-!0! о

З(1,) >

6ã вод ioro раствор l;i смесь Выдержпвди. при темперагурс кппен!я в сосуде с обратным хо.7оди7ьппком в течение 6 (ас. Смесь охлаждают и экотрягируют двумя порциями толуола и объединенные То 7у0 7I>HI>! B экст;);1! 1 hl раг;!руют двумя порциями водной 2 и. серной кис 7OTI !. 00 ьедпненные кп слотные экстракты

ПОДИ С. 1(l 1!! 3!« IOT 130Д «1ЫМ «) 1 L TI30P0)I 1 7P FlTH окиси натрия и смесь экстрдгнруют двумя !

lopiI, Iÿ 1!1 толуо;ш. Объединенные тот!уо)ьные экстр!,кты п1«ом ы Вя!От водой H T07 i 0 7 !

От 13ы и арl!Вя пl(ем при понижеH !!Ом да Влс«1!Iп.

OcTBTol3 РдстBDPHIoò В эти,7ацетдте il PocTi!ÎP хромдтограф:!руют ня колонке спл !кагеля, ; спо)ьзл« спячд 7;l этилацетат, зятем с)!есь этплацетятя и этяноля 13 объемном соотношении 4:1 в качестве элюе«тд. Процесс элюироВан«1 i к.)н)рол;«руlÎT методом хроматогрдфпл

В топком слое и подходящие фракцн элюентд ооъе;п«:«яют !t выпаривают досуха.

Ост !ток р!1ст!30ря!от В метаполе и pBOTDop пргпбдвляют к раствору щавелевой кислоты в

3!ета lоле. Прпо;««вляют этилацетат и смесь ох, «ажддю I;io зд вершения кристаллизяц;13!.

Смесь фпл! тру 0T:! твердый продукт промы; ают эт««лдцетатом и сушат. По описанному

«Зыше оощему методу были получены следую-!

IU1P l3liC.11>1С 0!,C«l.7дТ»1 2- )pll,70HCиметИлморфолинд:

Лр««г«оке««гр) 3)па T. пл., ( о-Мети.i,ôe«tîêñ«3 119 о-ллорфеноксн !43 и-."лорфеиокси 164 ! !аскт-! -плокси 16! о-Метил гпофенокси 74- -17 о-Бена««локс««феноксп !61-- !67

Использовянньш в качестве IIc oд«ц)го продукта 1.2-эпокс 1-3- (соответствующе здмсщенный фенокси) -проп" H был получен следу!оЩИМ ООРДЗОМ.

Раствор COOTBCTcTBylottle замешенного фенола (1 экв), эпи\лоргидриг! (1,5 экв) 31 Гидрат окиси натрия (1,2 экв) в воде (10 гпл пд кажд! Iй Гp;lмм Гl!Дратя Окис!1 нятрп31) пеpcмешнвают преп 0 С в течение 16 час. Смесь

ЭЕСTPIIГИРУЮТ ДВУМЯ ПОРЦИЯМIi ЭТИЛЕ««Д (ХЛОрида и ооъединенные экстракты сушат и выпяр;«в;1«от досуха. Полученное сырое э«покспдное соедпне:13!е, имеющее вид маслянистого остатка. используется для дальнейшей очистки.

Содержание эпокспдя г, сыром продукте может быть 13ычпслено прибавлением известного количества раствора водной соляной

K3IC7OThl В ДИОКСЯНЕ К ЯДЕКВ!IТНОП HOPuilil СЫрого эпоксидного соединения и вычислен !ем количества соляной кислоты, использованной при титровднпи избытка соляной кислоты метанольным раствором гидрата окиси натрия.

Пример 4. 12 г раствора гпдрата окиси натрия в 50 3«л воды прибавляют по каплям к 21,3 г суспензни кислого сульфата 2-метиламнноэтила и 10 г 1,2-эпокоп-3-(о-этоксифенокси) -пропана в 100 л!л этанола, смесь перемешивают и выдерживают при температуре кипения в сосуде с обратным холодильником В течение 24 гас. Смесь охлаждают и подкисляЗс)22с)7 г Г.1 20-» ,, Соль

2-Б и Ф с и ((л ((л . л(-Топил

В;(ор .(Го )кс

159 — 163

157 — 160

1-:14 — 147

179 — 182

155 †1

171 †1

141 †1

132 †1

186 †1 (Чстанолэтилацстат

То >ко! идрохлорид

Кислы!(оксалат ги-ллорфс>п(л

11эгн(ропил

Гидрохлорид

К:(елый оксалат л(-Этокснфсннл о-Бр опфенил

Фепил

Водород

1! н>пропил !! л()пропп.ч

Гидрохлорид

1,ислый оксалат

Мсганолэгилацсгат

Эгапол

Мстаночэтилацста г гн-Фснокс(и1>сн (, (5, 6, 7, 8-тстрагидрон(н1>т- I -ил

2,5-Дигистилфснип

3,5-Дп>истплфеннл

2,4-Дн хнорфсн и,ч

Всдор().ä

То

Э га пол э(1)ир

Мстанолэти.чацстат

118 — 119 !

56 — !58 !

25 — 27

Гидрохлорид

1;ислый оксалат

Водород

1!эопропи.ч ют водным раствором соляной кяслогы и этано 1 удаляют Вы(паривание(м IIpH попп)1<сипом давлении, после чего прибавляют 100лгл воды.

Смесь фильтруют и фильтрат про3мывак)т

100 лгл этилацетата, затем подщелачивают водным раствором гидрата окиси патрия.

Смесь экстрапируют двумя порциями этнл:.цетата по 100 ил каждая и ооъединенчые экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве it! этилацетата и прибавляют раствор хлористого водорода в изо>пропаноле до наличия избытка кислоты. Смесь охлаждают, фильтруют, твердый продукт промывают этплацет;— том и сушат. При этом получают гидрохлорид 15

2- (о-этокс11фепокс)!метил) -4-метилморфолина, плавящийся при 137 C.

Пример 5. Смесь 3,0 г 1,2-эпоксл-З(о-этокспфенокси) -пропана, 11,6 г кислого сульфата 2-бензиламиноэтила, 2,0 г гидрата "0 окиси натрия, 20 лгл этанола и 7,5 лгл воды иыдерн<ивают при температуре кипения в сосуде с обратным холодильчгиком в теченH(90 )11ин. Прибавляют раствор 2,0 г гидрата окиси натрия в 5 лгл воды, смесь нагревают 2(> при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 час. Раствор охлаждают, прибавляют 60 !гл воды, смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по

100 лгл каждая. OR åäH!íåííûå экстракты экст- 30 ратпруют двумя порц(иями 2 н. водного раствора соляной кислоты по 50 лгл каждая, объединенные экстра(кты подщелачи(вают водным раствором гидрата окиси натрия и затем экстрагируют двумя порциями этилацетата по 35

50 лгл каждая. Объединенные экстракты сушат, выпаривают досуха, остаток (6,0 ") растворяют в этплацетате,и хроматографпру1от

На коло11ке силикагеля с иопользованием в 1 ачестве элюента этилацетата. Процесс хрома- 40 тографин контролируют методом хроматографии в тонком слое и соответствующие фракции элюата обьсдиняют и выпаривают досухti. Остаток (1,2 г) растворяют E 30 лгл метапола и 1)dLII301) прибавляют к раствору 0,4 г щавелевой кислоты в 30 лл метанола. Прибавляют этплацетат, смесь охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают этилацетатом, -ушат и при этом получают кислый оксалат 4-бензил-2- (о-этокспфепокснметил)-морфолина, плавящийся при 163 — 167 С.

Иапользованный в .качестве исходного продукта кислый сульфат 2-бензиламиноэтила .. ожет быть приготовлен следующим образом.

Смесь 30,2 г 2-бензиламиноэтапола и 19,6 г серной кислоты нагревают при 160 С прп давлении 15 лглl рт. ст. в течение 2 час. Смесь ох,!а ждают, твердый остаток растворяют ii

30 лг.г воды, прибавляют 300 лг г мета ола, месь выдерживают при температуре кипения и сосуде с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают, затем фильтруют и получают в гп,1е твердого остатка 20 г кислого сульфата 2-oat»зилам(иноэтила, плавящегося при 244 — 246 С.

Кислый сульфат 2-аминоэтила может быть получен таким же способом из 2-аминоэтаi.о.чии.

Пример 6. Способ, описанный в примере 5, был повторен с использова)пем 11одх(3дящих 1,2-эпокси-З-феноксипропана и л(ибо кислого сульфата 2-аминоэтила, либо гкпслеп о сульфата 2-изопропиламиноэтила в качестве исходных веществ. Продукт был превращен в подходящие соли — пидрохлориды или оксалаты обычными способами, причем были получены соедине)пгя, приведенные H сл(едм(о(цсй( табл 1це. растиорнтсль нри

Т. па., С к ри cT3 (:(и а ац((и

382287

Предмет изобретения

0 СБ

СЯО

О Х

Составитель С. Полякова

Техред Л. Богданова

Корректор А. Дзесова

Редактор Т. Девятко

Зг! кя3 о058 11вд, М 1755 Тираж 523

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совста Министров СССР по делам изобрстешш и открытий

Москва, уК-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии ll книжной торговли

Пример 7. 83%-ную смесь 19,4 г сырого

1,2-эпокси-3- (о-этоксифенокси) -.пропана, 70,5 г кислого сульфата 2-аииноэтилена, 40,0 г ги рата окиси натрия, 400 мл этанола и 200 лл воды перемешивают при 60 С в течение 18 час и затем ее выпаривают досуха. Остаток растворяют в 200 т!л воды и смесь экстрагируют тремя порциями по 150 мл каждая диэтнлового эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха 10

21,5 г сырого продукта растворяют в 20 4!з! изопропанола, прибавляют 10,5 лтл концентрированной соляной кислоты, 75 л!г этилацетата. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Получают 8,6 г твердого продукта гидрохлорисдя 15

2-(о-этоксифепоксиметил) -морфолина, плавящегося при 179 — 182 С. Выход 38о!о (из расчета на общее количество иопользованного эпоксидного соеди!!ения) .

Пример 8. 83%-ную смесь 10 г сырого 20

1,2-эпокси-3- (о-этоксифенокси) -пропана, 23,2 " гидрохлорида 2-хлорэтиламина, 20 г ггидрята окиси натрия, 200 !!л этанола и 100 4!л воды выдерживают в тече»не 24 час при 60 — 65 С.

Реакционную смесь подкисляют конценгрнро- 25 ванной водной соляной кислотой, этанол уд::ляют дистилляц!ней и остаточный водный раствор экстрагируют 100 лл этилацетата, далее экстракт отбрасывают. Водный слой подщелачивают водным раствором гидрата окиси нят- 30 рия и экстрагируют двумя порциями эфира по

"00 л4л каждая. Объединенные экстра кты сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха. При этом получают

6,0 г сырого основания, 2,0 г которого хром".- 15 тографируют ня 100 г силикагеля с использованием сначала хлороформа, а затем 10%-»о-! 0 раствора метанола в хлороформе, прю!еняемого в качестве элюента. Процесс элюирования контролируется методом хроматографии 40 в тонком слое. Подходящие фракции элюаTя объединяют и выпаривают досуха и остаток

1о .!!.1 р;!от!!оряloт и этна яцсте!те. По к4!!ь!ям

»рибявл;нот 10%-пый раствор хлористого водорода в нзопропаноле до подкисления раствора, раствор охлаждают и фильтруют. Прн этом получают 0,35 г гидрохлорида 2-(о-этоксифено!сс!!метил) -морфолиня, плавящегося при 179--183 C.

1. Способ получения производных морфолиня оощей формулы где Rl и R — водород, алкил (могут иметь одинаковые или различные значения);

Кв — водород, алкил, ялкенил, циклоалк!!л; а-арялкил;

Х вЂ” незамещенный или замещенный арил, отличающи! ся тем, что, с целью упрощения процесса, цнклизуют соединение общей фора!злы

ХОСН2CHOHCHR!NHR CHаСНВ Х, в которой Rl, R, R3, Х имеют вышеуказанные значения, Z — легкоотщепляемый в условиях циклизации радикал, такой как атом галогена или сульфонилоксигруппа общей формулы—

ОЯО ОК4, в которой К4 — водород, метил, этил, фенил, п-толил, или его сол!и, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или разбавителя.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания.