Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого

368254

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Ссюэ Советских

Социалистических.

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 16.И.1969 (М 1330542/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 26Л.1973. Бюллетень № 9

Дата опублчкования описания 4.IV.1973

М. Кл. С 07d 35/24

С 076 43/00

Комитет по делам иэобрстений и открытий при Совете М нистров

СССР

УДК 547.943.07(О88.8) Авторы изобретения

Н. М. Туркевич, М. С. Олиевская, Ê3. М. Пашкевич, А. И. Потопальский и В. М. Новицкий

Львовский государственный медицинский институт

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТИОФОСФАМИДА

С АЛКАЛОИДАМИ ЧИСТОТЕЛА БОЛЪШОГО

Изобретение относится к способу получения новых соединений тиофосфамида с алкалоидам и чистотела большого, обладающи х высо кой физиологической активностью.

Известен способ получения соединений этиленимина с аминами конденсацией этиленимина с аминами в водной среде или в среде полярного растворителя, например спирта, в присутствии кислоты, например НС1, Н,РО4, в качестве катализатора, сопровождающейся раскрытием этилениминного цикла и присоединением алкильного радикала этилениминного производного к атому азота амина.

Предлагаемый способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого заключается во взаимодействии тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого, например сангвинарина, в органическом растворителе и выделении целевого продукта известными приемами.

Для реакции взаимодействия с тиофосфамидом можно использовать сумму алкалоидов чистотела большого.

Под действием алкалоидов тиофосф амид подвергается аминолизу, т. е. расщеплению сн,, этилениминных циклов (.И вЂ” с образоСН, ванием внутрионных соединений — N — СН,— СН,— NR

Тиофосфамид сравнительно легко реагирует с алкалоидами чистотела бо.тьшого в безводной среде без катализаторов и образует кристаллические продукты аминолиза. Так, 5 при конденсации тиофосфамида с сангвинарином в бензоле образуется продукт, в молекуле которого на 1 моль тиофосфамида приходится 3 игорь сангвинарина. При взаимодействии тиофосфамида с берберином образуется

10 соединение, в котором на 1 моль тиофосфамида приходится 1 моль берберина. Продукт взаимодействия тиофосфамида с берберином очень легко частично гидролизуется с отщеплением двух этилениминных групп.

Для получения суммы алкалоидов используют растительное сырье, собранное в конце вегетации (июль — август) в Западной Украине.

Сумму алкалоидов получают обычной дихлорэтановой экстракцией чистотела большого (используют все растение целиком, корней содержится не менее 30%). При необходимости добавочно очищают алкалоиды от балластных веществ с помощью ионообменников.

Все известные алкалоиды чистотела большого содержат в своих молекулах по одному атому азота и не содержат серы, так что после их взаимодействия с тиофосфамидом, который содержит три атома азота и один атом серы, из процентного отношения N: S можно приблизительно вычислить количество молей обра368254

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Тсхред Т. Курилко

Корректор Е, Талалаева

Редактор Т. Ыаргаиова

Заказ 665, 10 Изд. № 200 Тираж 523 Подписное

Ц1-1ИИПИ Комитета по делам изобретении и открь.тп11 при Совете Министров СССР

Москва, >If-65, Раугпская пао., д. 4j5

Сапунова, 2

Типография, пр. зовавшегося продукта и количество молекул алкалоида, связанных с одной молекулой тиофосфамида. Это отношение в условиях реакции равно 6: 1, т. е. образуются соединения, в молекулах которых к одной молекуле тиофосфамида присоединяется 3 молекулы алкал оида.

Пример 1. Раствор 7,15 ммоль сангвинарина (т. пл. 267 С) II 14,27 ммоль тпофосфамида в 700 мл бензола кипятят 2 час, с обратным холодильником, обесцвечивают активированным углем и отгоняют растворитель. Сухой остаток тщательно промывают эфиром для удаления непрореагировавших исходных 1;еществ. Получают 1,5 г (50,8%.) желтоватого кристаллического вещества, т. пл. 189 — 191 С (смесь хлороформ — метанол), хорошо растворимого в бензоле, хлороформе, ДМСО, ДМФА и дихлорэтане, труднорастворимого в воде, растворимого при нагревании в 10%-ной соляной кислоте, нерастворимого в метаноле и эфире.

Вычислено, %: S 2 59; N 6,79.

СавНвтИ50!5РS..

Найдено, %: $2,70; N 6,82.

Пример 2. 8,86 ммоль берберина основания и 13,5 ммоль тиофосфамида кипятят 2 час в 600 мл безводного диоксана с обратным холодильником.

Обесцвечивают активированным углем и отгоняют растворитель в вакууме (10мм рт. ст.).

Сухой остаток промывают эфиром и хлороформом и получают 3,3 г ди-(этиленимидо) -Nберберинолэтиламида тиофосфорной кислоты — темно-желтого кристаллического вещества, трудно растворимого в органических растворителях. Выход 97 вес. %, т. пл. 135 С (смесь бензол-диметилсульфоксид) .

Вычислено, %: С 57,35; Н 5,76; S 5,91;

N 10,37; Р 10,33.

С26НЗ!г 1 405Р $.

Найдено, %: С 57,40; Н 5,84; S 5,90; N 10,52;

10,54; P 10,41; 10,39.

Пример 3. 8,86 ммоль берберина (т. пл.

145 С) и 17,76 ммоль тиофосфамида кипятят

2 час с 425 мл хлороформа с обратным холодильником, обесцвечивают активировапны;1 углем и испаряют досуха. Сухой остаток промывают водой для удаления избытка тнофос5

1О

35 фамнда, а затем хлороформом для удаления берберина. Получают 3,66 г (83,7%) темножелтого кристаллического вещества, т. пл.

141 — 142"С (бензол), хорошо растворимого в метаноле, ДМСО и ДМФА, растворимого при нагревании в воде, труднорастворимого в бензоле и диоксане, нерастворимого в хлороформе и эфире.

Найдено, %: S6,,40; ;N 5,76.

С22Н „-OgN2PS.

Вычислено, %: S 6,51; N 5,69.

П р и и е р 4. 3,5 г алкалоидов, выделенных из водной вытяжки чистотела большого, и

3,8 г тиофосфамида растворяют в 60 мл хлороформа, кипятят 2 час с обратным холодильником, обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 1,45 г (34,5%) светло-коричневого препарата, хорошо растворимого в хлороформе, ДМСО и ДМФА, труднорастворимого в дихлорэтане, диоксапе и метаноле, нерастворимого в воде и эфире.

Найдено, %: $2,82; N 7,60.

Максимум поглощения при 298 ям, изгиб при — 240 ям.

Из фракции алкалоидов, растворимых в вод» и экстрагируемых из сухого остатка хлороформом, аналогично получают светло-коричневый препарат, хорошо растворимый на холоду в метаноле и при нагревании в воде. Выход 21,33%.

Найдено, Яр. $2,64; N 7,50.

Максимум поглощения при 284 ям.

Аналогично из суммы алкалоидов корней чистотела большого получают с выходом 35% препарат, содержащий 2,90% S u

7 58% N.

1. Спосоо получения соединений тиофосфамнда с алкалоидами чистотела большого, от.;ичагои1ийсл тем, что тиофосфамид обрабатывают алкалондами чистотела большого, например сангвпнарнном, в органическом растворителе и выделяют целевой продукт известными приемами.

2. Способ по п. 1, от гичающийся тем, что тпофосфамнд обрабатывают суммой алкалоидо:, чистотела большого.