Патент ссср 333762

 

333762

ОПИСАЫИ Е

ИЗОБРЕТЕ Ы ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистичвских

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07d 55!08

Заявлено 20.V.1970 (¹ 1439204J23-4)

Приоритет 22.V.1969, № P 1926075.4, ФРГ

Комитет по делам изабрвтвний и открытий

-при Совете Министров

СССР

УДК 547.872.31.07(088.8) Опубликовано 21.111.1972. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 02.Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Стахель, Руди Бейерле, Рольф-Эберхардт

Клаус Ресаг и Экхардт Шравеи (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Касселла Фарбенверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Германии) Нитц, Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,2 i3-ÁÅÍÇÎÒÐÈÀÇÈ Н-4(ЗН)-ОНА

О

ЬНСН -CH-СН â€” R !

0 !

СО

15 х-сн — сн- Ai; R

20 (Re)m

Изобретение относится к области получения новых производных 1,2,3-бензотриазин4(ЗН) -она, обладающих фармакологической активностью, которая превосходит активность известных соединений такого рода.

В литературе известен способ получения

З-метил-1,2,3-бензотриазин-4 (ЗН) -она путем взаимодействия N-метиламида антраниловой кислоты с азотистой кислотой с последующим выделением продуктов известным способом.

Описывают основанный на известной реакции способ .получения производных 1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-она общей формулы где К вЂ” присоединенный атомом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащие от двух до десяти атомов углерода, или пяти-, шести-, семичленный азотсодержащий гетер оциклический остаток, который может содержать и другие гетероатомы;

Rt — низшие алкоксигруппы, содержащие от одного до четырех атомов углерода, которые могут находиться в положении 6, 7 или

6, 7, 8 бензотриазинового ядра;

Кг — низший алкоксил, содержащий от одного до четырех атомов углерода;

m — целое число от 1 до 3;

10 и — целое число от 2 до 3.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

25 где R, R, Кз, m, и имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с азотистой кислотой. Причем используемая азотистая кислота образуется при реакции нитрита щелочного металла с кислотой. Продук30 ты выделяют известным способом.

333762

Пример. 2-Нитро-3,4,5-триметоксиФ (удиэтил амино+оксипропил) -бензамид.

82,6 г (0,3 моль) 2-нитро-3,4,5-триметоксибензоилхлорида растворяют в 200 мл безводного бензола и прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 43,8 г (0,3 моль) у-диэтиламино+оксипропиламина и 30,3 г (0,3 моль) триэтиламина в 500 мл безводного бензола. Затем в течение 3 час перемешивают с обратным холодильником и фильтрат после охлаждения концентрируют в вакууме. Остаток для дальнейшей очистки растворяют в разбавленной соляной кислоте и после фильтрования доводят водным раствором поташа до щелочной реакции. Осаждающееся в виде масла основание для дальнейшей очистки поглощают сложным уксусным эфиром и несколько раз промывают водой. После высушивания над поташом концентрируют в вакууме и получают таким образом 2-нитро-Ç, 4,5-:триметокси-N - (у-диэтиламино+оксипропил) -бензамид в виде масла, окрашенного в желтоватый цвет. Выход 91 г (79% от теоретического), 2-Нитро-3,4,5-триметокси - N — (у-диэтиламино-р-(3,4,5-триметоксибензокси) - пропил)-бензамид.

38,5 г (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5-триметоксиN- (у-диэтиламино+оксипропил) -бензамида и ! 5,15 г (0,15 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл безводного бензола и прибавляют при перемешивании к раствору 34,5 г (0,15 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в

150 мл безводного бензола. Затем реакционную смесь нагревают до кипения и в течение

6 час перемешивают с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь перемешивают в 300 мл воды и отделяют бензольный слой. Затем бензольный слой встряхивают разбавленной соляной кислотой. Водный солянокислый раствор доводят водным раствором поташа до щелочной реакции и основание, выделяющееся в виде масла, поглощают сложным уксусным эфиром. Полученный таким образом раствор сложного уксусного эфира промывают водой и затем концентрируют его после высушивания над поташом в вакууме. Остаток для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из спирта, Таким образом; получают 2-нитро-3,4,5-триметокси-N-(у-диэтиламино-P - (3,4,5-триметоксибензокси)-пропил)-бензамид в виде кристаллов, окрашенных в слабожелтоватый цвет; т. пл.

107 С.

Выход 46 г (79,5% от теоретического) .

2-Амино-3,4,5-триметокси - N - (у-диэтиламино-Р- (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил)-.бензамид.

5 5,8 г (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5-триметокси-N(у-диэтиламино-P - (3,4,5-триметоксибензокси)пропил)-бензамида растворяют в 250 мл метанола и гидрируют после добавления никеля-Ренея при 30 — 40 С при давлении водорода

1О 70 атм. Отсасывают от катализатора и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Маслянистый остаток поглощают сложным уксусным эфиром и прибавлением простой эфирной соляной кислоты выделяют дигидрохлорид

15 2-амино-3,4,5-триметокси - N - (у-диэтиламинор- (3,4,5- триметоксибензокси) - пропил) - бензамида в виде бесцветных иголок; т. разложения 75 С. Выход 49 г (78,7% от теоретического).

31 г (0,05 моль) 2-амино-3,4,5-триметокси-N(у-диэтиламино-P — (3,4,5-триметоксибензокси)пропил)-бензамиддигидрохлорида растворяют в

100 мл воды и прибавляют по каплям при пе25 ремешивании и охлаждении при Π— 5 С к раствору 3,5 г (О,О5 моль) нитрита натрия в

20 мл воды. Перемешивают в течение 2 час при Π— 5 С и затем поднимают температуру реакционного раствора до комнатной. После

30 перемешивания в течение ночи доводят водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции и отсасывают осаждающийся в виде кристаллов продукт реакции. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают

35 из метанола. Таким образом получают 3-(у-диэтиламино+ (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил) — 6,7,8 - триметокси-1,2,3 - бензотриазин4(ЗН)-он в виде бесцветных иголок; т, пл.

92 — 95 С. Выход 22 г (78,6% от теоретическо40 ro) .

Аналогично описанному примеру можно получить соединения общей формулы (1

I, СЫНСН вЂ” CÍ вЂ” СН,— R

С0

55 представленные в таблице.

333762 (R )m

ОСН5

N Р

ОСН, 125О

-ОС

OCH

Нз

ОС,Н

-Ос,, ос,н,— щс,н,), ос,н, 200 †2

208 †2

-н у-сн, — N-С,Н, — N

СН, I

-М-СН;СН;СН; О-СН

130 сн, l — N — СН вЂ” СН,— СН,— N (C H „I z

75 (2НС() Н; . СНз !

ОСН, N — СН; — С,Н, -ОС

СН, -м — с н сн, 1 ./

- -5-СН сн

ОСН

-ос осн, Осн, СН3

1 — N-СН,— СН-СН, т. ил. (гидрохлорид) 160 (дигидрохлорид) 163 (дигидроклори,г) 333762

Продолжен ие т пл. (гидрохлорид) R

1%i — 138

6,7 — (ОСНз)з

195 — Ж(СгНа)г

СНЗ !

- -СН; СН-СН г сн, !

Ы СН 2 СНу- СНуМ(СгНз)г з — Ъ У-СН - СНгООС,, ОСн3

0<Н

-ъГ 0

165 (2HCI)

192 (2HCI) 150 (2НС! )

142 — 144

6, 7,8 — (ОСНз)з (основание) Предмет изобретения

-СН; СН-CH, R

О

С0

О

II 1

CNHCH — СН вЂ” СН.,— К

0

NH2

С0 (йз)„, 40 (2ЬФ

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Новожилова Техред Л. Богданова Корректор А. Васильева

Заказ 3550/9 Изд. № 614 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных 1,2,3-бензотриазин-4-(ЗН) -она общей формулы где R — присоединенный атомом азота остаток вторичного али фатического, циклоалифатического, аралифатического амина, содержащие от двух до десяти атомов углерода, или пяти-, шести-, семичленный азотсодержащий гетероциклический остаток, который может содержать и другие гетероатомы;

25 RI — низшие алкоксигруппы, содержащие от одного до четырех атомов углерода, которые могут находиться в положении 6, 7 или

6, 7, 8 бензотриазинового ядра;

Яг — низший алкоксил, содержащий от одного до четырех атомов углерода;

m — целое число от 1 до 3; п — целое число от 2 до 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы

45 где R, RI, R>, m, п имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с азотистой кислотой, с последующим выделением продуктов известным способом.