Всесоюзная iпатентно'техвнчеовай библиотека

 

О П И С А Н И Е 3326I5

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Ресеублик

К П А ТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 35/00

Заявлено 29;ЧН.1969 (№ 1353682/23-4)

Приоритет 29 ЧП.1968, № 748168, США

УДК 547.42.07(088.8) Опубликовано 14.ill.1972. Бюллетень ¹ 10

Дата опубликования описания 28Ч1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Фрэнк Харрис Линкольн и Вильям Пол Шнейдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Ко» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ет

Химическое название простановой кислоты

7-((2р - октил)циклопент - 1сс- ил)гептановая кислота.

Соединения формулы II, но с боковой цепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом в Р-конфигурации, называются 8-изо-простановыми кислотами и имеют следующую формулу:

Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина Е1 (ПГЕ1).

ПГЕт имеет следующее строение:

НО

Н ОН где прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца, Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в Р-конфигурации, т. е, над плоскостью циклопентанового кольца.

Химическое название изо-простановой кислоты 7 - ((2р - октил) цикло-1р - ил) гептановая кислота.

Простагландин Е1 и его аналоги представляются следующей формулой

ПГЕ1 является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов:

СО0Н

НО

30 йомитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

СттН ут — C00R1 4

С OH

Н С

1 1 Щ

Кз г

332615, в которой R> алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, феннл, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора, или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, замещенный в р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1, 2, 3 атомами йода;

Кз — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 3 атомами фтора;

Кз и R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

С,,H2n — алкиле н с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 2 атомами фтора; — указывает характер присоединения группы — С„Нз„— COOR с кольцом в <х- или

Р-кон фигур ации.

Формула IV представляет ПГЕь когда R>, Кз, R4 являются водородами, R2 пентилом, С„Нз„гекса метил еном, связь — С„Нз„— COOR1, с циклопентановым кольцом в а-конфигурации и конфигурация гидроксила в боковой цепи S.

B формуле IV к алкилам с 1 — 4 атомами углерода относятся метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы. Примерами алкила с 1 — 8 атомами углерода являются приведенные выше, а также пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы; К циклоалкилам с 3 — 10 атомами углерода, включающим алкилзамещенный циклоалкил, относятся циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2 -диметилциклопентил, 3 - пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3 - изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, и циклодецил.

В качестве аралкила с 7 — 12 атомами углерода могут быть применены бензил, фенетил, l-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2-(1-нафтилэтил), и

1- (2-нафтилметил) .

Примерами фенила, замещенного 1 — 3 атомами хлора или а„укидом. с 1.— 4, атомами углерода являются n- ñëîðôåíèë, м-хлорфенил, о-хлор фенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, и-этилфенил, п-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.

К алкилену с 1 — 8 атомами углерода относятся метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомерные формы с боковой цепью.

Примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода, замешенного 1 — 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-.фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогептил; 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4дифторпентил и 5,5,5-трифторпентил.

Ллкилен с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 или 2 атомами фтора, имеет формулы: — СН,CHF —, — СН,CF — СНзСНзСНРСНз —, — СНзСНзСНгСРз —, — СНзСНСНзCHF —, — СНзСНзСНзСНРСНР—, — СН,СН,СН,СН,СН,СНР— ) СН2СНЕСН2СН2СНЕСР2 —, — СНзСНзСНзСРзСНзСНзСНз —, — СНзСНзСНзСНзСНзСНгСНзСРз—

Полученные аналоги простагландина Е1 являются новыми физиологически активными

15 веществами, которые по сравнению с извЕстными естественным простагланди|ном Е1 обладают более ценными свойствами.

Соединение формулы IV получают путем взаимодействия соединения общей формулы

CgHgp †COO

3t

Н

e(0SOPR5)R4 C(0802RS)RRR3

25 в экзоконфигурации относительно группы — С (OSO Rs) R4 — С (OSO Rs) ВЛз з0 где R2, R>, R4 R> С„Нз, имеют вышеуказанные значения, Rs — алкил с 1 — 5 атомами углерода, с водой при температуре 0 — 60 С. В случае значения Rs=CHa, процесс ведут в присутствии

35 инертного органического растворителя, растворимого в воде, например ацетона.

Пример 1. Метиловый эфир dl-простагландина Е и метиловый эфир dl-15-изсзпростагландина Еь

О („Н,„- COORS

А. Раствор 509 мг более полярного изомера (а-боковая цепь, R7 — — СНз) и 9 мл пиридина

50 охлаждают до 0 С и обрабатывают 1,3 мл хлорангидрида метансульфокислоты. Через

1 час выдержки при 0 С ледяную баню удаляют и смесь перемешивают еще 1 час. Затем снова охлаждают до 0 С, добавляют лед и

55 экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают холодной разбавленной соляной кислотой, сушат и упаривают. Этот остаток неочищенного димера дает одно пятно TLC u показывает УФ поглощение при 1740, 1350, 60 1175 и 910 см и основные пики иона в массспектре при 332 (М вЂ” 2СНзЯОзН), 301 (332—

32) и 330 (332 — 32). Остаток очень нестоек при обычной очистке хроматографией. Остаток растворяют в 27 мл ацетона и разбавля65 ют 13,5 мл воды. Полученный раствор выдер5 живают при 25 С 6 час. Смесь концентрируют под вакуумом, экстрагируют хлористым метиленом, эистракт . промывают, высушивают и упаривают. Хроматография йа 50 г силикагеля и элюирование все большими концентрациями этилацетата в Скеллизольве-В дает следующие материалы: А — 75 мг неизвестных, менее полярных продуктов;  — 389 мг смеси двух мономезилатов гликоля; С вЂ” 27 мг (5,3%)

R-изомера метилового эфира dl-15-изопростагландина Е и D — 35 мг (6,7%) кристаллического метилового эфира dl-простагландина Ei (изомер S).

Фракция В двух мономезилатов характеризуется следующим: ясные ионы в масс-спектре при 350 (М вЂ” СНзБОзН); 332 (350 — 18), 301 (323 — 31), 300 (332 — 32), 319 (350 — 31), 318 (350 — 32). ИФ-поглощение при v=3500, 1745, 1340, 1170 и 920 см > и в НМР-спектре один протон в виде широкого мультиплета

5,0 — 4,66, 3 — протон синглет при 3,76 (СНз), один протон з виде дублета дублетов 3,416

J=7,5 и 3,5 cps 3 — протон си и.глет при 3,1б (S — СНз) и водород 6-эндоциклопропила в виде мульти плета 0,85 — 0,56.

Фракция метилового эфира dl-15-изопростангландина Е имеет ИФ и НМР-спектры одинаковые с оптически активным метиловым эфиром 15(R) -ПГЕь Масс-спектр показывает молекулярный ион 368 и другие ясные ионы при 350, 332, 297 единиц массы.

Фракция D была перекристаллизована из смеси эфир — Скеллизольв-В, т. пл. 55 — 57 С.

НМР и ИФ-спектры и Л С одинаковы с таковыми для метилового эфира природного

ПГЕ . Масс-спектр показывает пики при 368, 350, 332 и 297 масс единиц и поглощение в

УФ-области при 278 ммк (в=26000) после добавления небольшого количества 50%-ного водного раствора КОН к образцу в метаноле.

Вычислено для С2 НззОз%: С 68,44; Н 9,85.

Найде.но, %: С 68,07; Н 9,92.

В. Менее полярный эритроизомер структуры VI (сс-боковая цепь, R7 —— СНз), обработанный как указано выше, дает 5% метилового эфира dl-ПГЕ и такое же количество его

15-эпимера.

С. Более полярный треоизомер структуры

VI (а-боковая цепь, R — — СНз) дает 5% метилового эфира dl-ПГЕ и 5,5% его 15-эпимера.

D. Аналогичным образом, как описано выше, смесь мономезилатов, полученная в результате указанных реакций сольволиза, превращается в бисмезилаты и сольволизируется, давая с 5%-.íûì выходом метиловый эфир.

dl-ПГЕ и такое же количество его 15-эпимера.

Пример 2. dl-Простатландин Е.

К высушенному образцу 329 мг кислотного гликоля (а-боковая цепь, R7 — — Н), состоящему из более полярного эритро- и треоизомеров,добавляют 20 мл хлористого метилена, 3,3 мл трихлорэтанола, 1,8 мл пиридина и затем 0,33 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 2 часов при 25 С

332615

Фракции № 9 — 15 и № 17 — 26 состоят из мономезилатов. ИФ-спектры их очень сходны, ОН (3500 см г); С=О (1745 см г); 1340, 45 1170, 920, 800, 720 слг — .

Фракция № 32 — 40 движется íà TLC несколько быстрее, чем метиловый эфир 15-изоПГЕ и состоит из его соответствующего трихлорэтилового эфира.

50 Фракция № 43 — 47 (12 мг), движется на

Т1 С немного быстрее, чем метиловый эфир

ПГЕ и показывает в НМР-спектре два олефиновых протона при 5,656; два протона три60

5

40 всю реакционную смесь заливают в колонку со 100 г силикагеля. Элюирование 2 л 25—

75% -ной смеси этилацетат-Скелли-В дает

300 мг желаемого Р,P,P-трихлорэтилового эфира, 6-экзо-(1,2 - дигидроксигептил)-2а-(6"карбоксигексил) - бицикло (3,1,0) -гексан-3-она (VI, а-боковая цепь), немного загрязненного кристаллической дициклогексилмочевиной.

Этот материал имеет 2-протонный си нглет при

4,76 для протонов трихлорэтилгруппы и в остальном аналогичен соответствующему метиловому эфиру формулы VI, а-боковая цепь, Кг=СНз.

300 мг полученного трихлорэтилового эфира гликоля в 7,5 мл пиридина обрабатывают при

0 С под азотом 0,8 л.л хлорангидрида метансульфокислоты. После 5 мин выдержки при

0 С реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают

2 час. Затем снова охлаждают льдом и добавляют 5 мл воды. Посл е перемешивания в течение 5 лгин при 0 С добавляют этилацетат и дважды промывают водой, дважды 1 н. соляной кислотой, затем бикарбонатом натрия и упаривают. Остаток 348 кг, согласно хроматографии в тонком слое, состоит главным образом из материала менее полярного чем исходный гликоль.

К остатку приливают 8 лг г ацетона и 2 мл воды и выдерживают при 5 С под азотом в течение 68 час. Затем вносят воду, ацетон удаляют под вакуумом и продукты экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают бикарбонатом, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, вес очищенного остатка 315 лгг. Хроматография на 50 г силикагеля и элюирование 1 л 25—

100% смеси этилацетат-Скелли-В и затем

5% -.ной смесью метанол — этилацетат дает четыре пика. хлорэтиловой эфирной группы в виде синглета при 4,766 и в остальном совпадает с трихлорэтиловым эфиром ПГЕ .

Аналогичным образом 200 мг менее полярных эритро-треогликолей структуры Ч1 (а-боковая цепь, R7 — — Н), превращают в трихлорэтиловые эфиры, бимезилаты и сольволизируют. Получают 8,5 мг трихлорэтилового эфира

dl-ПГЕь идентичного вышеописанному.

Фракцию № 43 — 47 (12 мг) растворяют в

1 мл 90%-ной уксусной кислоты и перемешивают со 100 лг цинковой пыли 2 час, дока

332615

Т1 С не покажет отсутствие эфира. Добавляют этилацетат и раствор декантируют в разделительную воронку, и промывают несколько раз водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на 3 г силикагеля, элюируя 50, 75, 100 -ной смесью этилацетат-Скелли-В и 5О/о-.ной смесью метанолэтилацетат.

Фракция Мэ 7 — 9 большей частью кристаллическая, движется íà TLC, как ПГЕь и после перекристаллизации из смеси этилацетат-Скелли-В плавится при 113,5 — 115 С, вес

3,4 мг. Точка плавления смеси с природным

ПГЕ (т. пл. 114 — 115) 109 — 104 С.

Кривая рассеяния оптического вращения не показывает оптической активности между 475 и 230 ммк (0,001 ) и масс-спектр идентичен со спектром природного ПГЕ в двух системах.

Выделенные мономезилатные фракции предыдущего опыта (205 мг) ремезилируют и сольволизируют как указано выше и фракции трихлорэтилового эфира dl-ПГЕ (-6 мг) гидролизируют цинком с уксусной кислотой.

Получают еще 2 мг dl-ПГЕь т. пл. 113—

115 С, общий выход чистого dl-ПГЕ 5,4 мг или l,бо/о от всей гликолевой кислоты, Пример 3. 8-Изопростагландин Е>.

К 1,2 г 6-экзо- (1 -иис-гептенил) -2P- (6"-карбоксигексил) — бицикло (3.1.0) -гексан-3-она под азотом добавляют холодный раствор (О С)

325 мг бикарбоната натрия и 0,1 мл 90o -ной перекиси водорода в 25 мл 98 -ной муравьиной кислоты. После получасового перемешивания при 0 С ледяную баню удаляют и перемешивают еще 1,5 час, муравьиную кислоту удаляют под,вакуумом и приливают 25 мл бе нзола, который также удаляют под вакуумом, Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают.

К остатку приливают 45 мл метанола и

15 мл .насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают прои 25 С

2 час, концентрируют в вакууме для удаления метанола и подкисляют до рН 2 — 3. Продукты экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остается

1,38 г смеси эпимерных кислот гликоля VI, (P-боковая цепь, R> — — Н), Их этерифицируют в 140 мл хлористого метилсна с 23 мл трихлорэтанола, 12,6 мл пиридина и 2,31 г дициклогексилкарбодиимида при 25 С в течение

2 час. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют для удаления дициклогексилмочевины и хроматографируют на 150 г силикагеля.

Элюирование 20 — 100 -ным этилацетатом (в Скеллизольве-B) дает большие пики, соответствующие эпимерным гликолям структуры VII

СпЯ 11 СООВ

5 H

НОх

Щ -2 1.3

Зо

З5

65 (P-боковая цепь, R7 — — СН СС1з). Менее полярный (700 мг) показывает одно пятно, ТI С (силикагель, 50 О/О этилацетатциклогексан), более полярный (800 мг) показывает два очень близких пятна в той же системе. Величины К этих трихлорэтиловых эфиров аналогичные, но неско лько больше чем R< соо пветствующих указанных выше метиловых эфиров.

К 667 мг менее полярного гликоля формулы VI (P-боковая цепь, Rq — — СН СС1 ) добавляют 16,5 мл пиридина и затем при 0 С

1,67 мл хлорангидрида метансульфокислоты.

Смесь перемешивают 10 мин при 0 С и 1 — час

4 после удаления ледяной бани. Затем, снова охлаждают до 0 С, приливают 15 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают несколько раз холодной разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната .натрия, сушат и упаривают.

Неочищенный бисмезилат перемешивают в течение ночи с 53 мл ацетона и 26 мл воды при 25 С под азотом. Затем концентрируют в вакууме, экстрагируют этилацетатом, экст: ракт промывают, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 75 г силикагеля и элюируют увеличивающимися количествами этилацетата, растворенного в Скеллизольве-В.

После двух главных пиков материала 276 и 103 мг, неперегруппированных мономезилатов гликоля, алюируют 34 мг трихлорэтилового эфира 8-изопростагландина Е, показывающего два олефиновых протона между 5,0 и

6,06 (H» при 5,286, J=15 и 9,5 cps и Н 4 при

5,76, J=15 и 7 cps); два протона трихлорэтиловой группы в виде синглета 4,86; два карбинольных протона в виде мультиплета между 3,9 и 4,56. За этим следует 12 мг трихлорэтилового эфира простагландина Ei, HMP-спектр которого идентичен спектру, полученному выше, 34 мг трихлорэтилового эфира 8-изопростагландина Е> растворяют в 1 мл 90 /о-ной ук-. сусной кислоты и перемешивают со 100 мг цинковой пыли 2 час, затем разбавляют этилацетатом, промывают несколько раз водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 5 г Силикар-СС4 (Маллинкродт, промытый кислотой силикагель) и элюируют

50 — 100О/о-ным этилацетатом и Скеллизольвом-В.

Фракции по TLC подвижности, соответствующие 8-изопростагландину Е в системе А (15 мг) объединяют и кристаллизуют из смеси этилацетат — Скеллиаольв-В, т. пл. 101-.—

102 С.

332615

Rz — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 3 атомами фтора;

Кз, R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

C„H» алкилен ic 1 — 8 атома ми углерода, замещенный 1 — 2 атомами фтора; — — указывает характер присоединения группы — CnC2n COOR) с кольцом в а- или р-конфигурации, отличающийся тем, что сое10 динение общей формулы

СпН 1т- С003,1

НО

Н

- — С(0$02Я.УЩ-С(0$0ф.БЩВ.»

20 где R< — алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, заме- 25 щенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1, 2, 3 атомами йода;

Составитель М. Меркулова

Техред E. Борисова

Редактор Л. Ушакова

Корректор О. Тюрина

Заказ 2200/7 Изд. № 688 Тираж 448 Подписнсе

ЦЕИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Материал не показывает оптического вращения между 475 и 230 ммк и НМР и масс-спектры идентичны спектрам «природного» изомера.

Вычислено для С оН340з%. С 67,7; Н 9,67.

Найдено, %. С 67,56; Н 9,60.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагландина Е1 общей формулы

0 с„н,„-соотг., 4

С=С он с"

И К1 3 в экзоконфигурации относительно группы — С (OSOgRs) R4 — С (OSO Rs) R Ra

R> К2 Яз, R4, С Нз„имеют вышеуказанные значения;

R5 — алкил с 1 — 5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с водой при температуре 0 — 60 С.