Всесоюзная i!!д]1нтно-;.:х;;.г;^ щ

О П И С А Н И Е 316690

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Се(ее Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹â€”

Заявлено 23.XII.1969 (№ 1387520/23-4) с присоединением заявки №вЂ”

Приоритет

Опубликовано 07.Х.1971. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 23.Х11.1971

МПЬ; С 070 27 22

Комитет по делам иаобретеннй и открытий при Совете Министров, СССР

УД1", 547,749.07(088.8) 1%;.

Ь! 1Б (= г,З Т г У (,А !

Авторы изобретения

Заявитель

Г. В. Пономарев и P. П. Евстигнеева

Московский институт тонкой химической технолог им. М. В, Ломоносова

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА ПРОТОПОРФИРИНА IХ

Изобретение касается получения природных порфиринов — тетрапиррольных циклических структур, — входящих в состав белков, являющихся переносчиками кислорода в организме (гемоглобин и миоглобин), а также в состав ряда ферментов — цитохромов переносчиков электронов в живой клетке.

Известен способ получения диметилового эфира протопорфирина IX конденсацией 4замещенного 3,3,5 - триметил - 4 - (2-карбоксиэтил) дипиррилметена с 3 - замещенным

5-бром — 3,4 - диметил - 5 -бромметил - 4 (2-кабоксиэтил) дипиррилметеном в растворе

1lIITpoileTaIla в присутствии четырех-хлористого олова с последующей циклизацией полученного 3,18 - дизамещенного 1-бром - 2,7,13, 17,19 - пентаметил - 8,12 - ди — (2-карбоксиэтил) биладиена - а, с в 2,4 - дизамещенный дейтеропорфирин IХ.

Известен также другой способ с использованием в качестве потенциальных виннльных групп ацетокснэтильпой группы. Однако наличие лабнльных как в кислой, так и в щелочной среда. групп не позволяет получить конечную порфириновую систему с хорошим выходом. Общие выходы не превышают,1—

1,5%.

По предлагаемому способу в качестве потенциальной вннильной группы использу(QT диалкиламиноэтильпую группу, достаточно мCTOIIHI(BI IO (<3(B IIpIIC) TCTBI(II 1 (IC I (. I, та(к 1( щелочных агентов, которая легко превращается в винпльную группу расщеплением по

Гофману. В качестве диалкплампногруппы

5 может быть использован остаток любого вторичного алифатпческого амина, например диметпламнна, днэтпламина.

Таким образом, предлагаемый способ состоит в конденсации днбромп(драта 3,3,510 TpH(((CTII tl - 4 - (2- 1((8.(I:,I(л аминоэти I) - 4 - (2 карбокспэтпл) днпнррилметена (1) с 5-бром3,4 - дпметнл-5 - бромметпл-3-(2 - дпалкнламиноэтил) - 4 - (2-карбокспэтил) дппиррилметеном (2) в метаноле в присутствии четырсх15 хлористого олова. Образующийся при этом тетрабромп(драт 1-бром-2,7,13,17,19 - цсптамстпл-3,18 - (2 - дналкпламнноэтнл) - 8,12-дн(2-карбоксиэтпл) бнладнеп-а, с цнклизуют I((lгреванпем в смеси дпметилформампда с 111(p((20 д(шом в 2,4 — дп - (2-дналкнламнноэтпл)дейтеропорфирпн IX, Последний обрабатывают йодистым метнлом с последующим нагреванием со спиртовой щелочью и выделяют днметнловьш эфир протопорфирш(а IX нзвест25 ными способами.

Необходимый для осуществления способа дипиррилметен (1) получают предварительно прн взаимодейств(ш 2,4-дпметнл-3- (2-дпал30 к((лампноэтил) -5-формилппррола с 4-мстил-3316690 (2-карбоксиэтил) пнрролом в присутствии бромистоводородной кислоты.

Дипнррилметен (2) получают кондс1гсацпсй в присутствии бромнстоводородной к:!слоты

4-метил-3-(2 - дналкнламиноэтил) — 2 - формил-5-карбоксипнррола с 2,4 - днмеп;л — 3(2-карбокснэтил) - 5 — карбокснннрролом с последующим opoilHpoBBIIHF 13 му равьпной кислоте образующегося прн этом днбромгпдрата 3,4,5 — трнметнл - 3 - (2-дналк1!лаз!нноэтил) - 4 - (2-карбокспэтнл) - 5 - карбокснпнррилмстена. Почти на всех стадиях выходы продуктов реакции составляют 80 — 90%, iioэтому общий выход днмеп!лового эфира Норфирина IX достигает 20%.

11олученный продукт по 11К- и УФ-спектрам, а также HÎ хроматографнчсской подвижности полностью нде!Вгнчен природному 00р азцу.

Пример 1. Растворяют 1 г 2,4-днметнл-3(2-диэтнламиноэтнл) — 5 — формнлпнррола и

0,69 г 4-метил-3-(2 - карбокспэтнл)пнррола в

15 !!л спирта, добавляют 2,5 !!л 40%-пой бромястоводородпой кислоты н через 0,5 час

5 л,г н-пропанола. Реакционную массу выдержива!От 2 «ас, выпавший осадок отфнльгровывают, промывают эфиром, сушат в Вакууме и получают 1,99 г (85%) днбромгндрата 3,3,5 - триметил - 4 — (2 - днэтнламнноэтил) - 4 - (2-карбокспэтнл)днпнррнлметена в виде жел1ых пластинок с т. пл. 197 С.

Найдено, %: C 48,55; 1-1 6,76; N 7,98.

С 1Нзз3 зВгзОз.

Вычнслепо, %: С 48,56; I I 6,40; N 8,09.

П р н м е р 2. Растворяют 70,!!г -1-м т! л-3(2-днэтпламнноэтнл) - 2 - форм!!2-5-карбокснпнррола и 62 .3!г 2,4- IHÇIOTH.! - 3 — (2-карбокспэтнл) - 5 - карбоксш!Вррола в мсс:и

2,5 !!л ледяной уксусной кислоты и 0,3 .ял

40%-ной броъ!!!Сто13одородно!! кислоты, cúiccI> 4р выдерживают 8 «ас. Очень мелкий крнсталлнческий осадок ярко-5келтого цвета 01 фпльтроBblB2IOT, промываlОТ эфнром, су шзlТ в 321 ViJ 3IC и нолучзпот 153 !!г (97,5%) днбромгпдрата

5-карооксн-3,4,5 - трнмеп!л — 3 - (2 — днэп1,1- 15 амнноэтнл) - 4 - (2 - карбокснJTilл),Iilil рр:.!лметена с тем;!ературой разложснпя 194--196" C.

Найдено, %; С 46,87; Н 6,05; . 7,43.

Сзз Нзз1 "з В ггО». 50

Вычислено, %. С 46,90; Н 65,90; Х 7,46.

Пример 3. К 0,5 г дибром! ндрата 5-карбоксн-3,4,5 - трнмеп!л - 3 - (2 - днэтнламш1оэтнл) - 4 - (2 — карбокснэтнл) д1шнррнлмстсна в 6,!!л 98% ной муравьиной кислоты I002Bëÿ- 55 ют 0,25 1!л брома. Смесь нагреваюг пр;! !00 С па бане 1 час, добавляют еще 0,15 !!л Ор0312 и спОВЯ нягpев210T 1 чйс. 3 2 тем р Яс Г130 3нтсль

У ДЯЛЯIОТ В В ЯКУ УМЕ, К ОСТЯ 1 !ТУ ДОО!113 15IIOT

10 !!.! ледяной уксусной кислоты,:3 ко горой продукт закрнсталлнзовь;вас1ся. Его о1фнльiровывают, промывают эфиром, сушат в 1гакууме при 60 С 4 час и получают 0,51 г (85%) днбромгндрата 5-бром-5 -броз!3!етпл-3,4 - днметил - 3 - (2 - днэтнлам1шоэтнл) - 4 - (2 — б5 карбокснэт1!2) дппиррил метена с температуро"! разложения выше 200 С, который сразу вводят B следующую реакцию.

Пример 4, К смеси 377 л!г дибромгидрата

5 - бром — 5 - бромметнл - 3,4 - днметил - 3(2 — диэтнламиноэтил) - 4 - (2 - карбокспэ !1!л !дгп1!!ррплметена, 288 !!г дибромгидрата

3,3,5 — трнметнл - 4 - (2 - днэтпламиноэтил)4 - (2 - карбокснэтил) - днпнррнлметена If

8 1ьг ннтромстана добавляют 0,6 !!л четырехх iopilcTO"o олова. Смесь выдерживают 1,5 час, упарш3ают 13 вакууме, остаток растворяют в .!1л мстано12 прн 40" С. K раствору прнлннгпог !,!!.1 40%-ной бромнстоводородной кнс-! о! i>1 ii iiocieiielii30 добавляюг эф1!р до выпадения мелкого кристаллического осадка яркокрасного цвета, который отфильтровывают, 1;ромывают эфиром н сушат на воздухе. Пол учаю г 562 Iie (90", ) тст рабромг!!драта

1 - бром — 2, 7, 13, 17, 19 - пентаметпл - 3, 18;lH — (2 - днэтиламнноэт1!л) - 8,12 - дн — (2H2P001ICH2TH1) ОИЛЯДИЕПЯ - 6I, С С ТСМПЕРЯТУрой разложения выше 200 С. Для анализа об разсц сушат в вакууме ipH 60 С 4 час. Прн

2To:ii 06p23) cTc5I cooTBQTcп3у !Ощнй днбро Hp. рат 0H;iazHeffa.

I1айдено, %: Вг 24,93; 25,20.

С4;Н61N6В гз04.

Вычнслено, %: Вг 25,15.

11 О» е р 5. 340 !!г тстрабромгидрата

1 — ором - 2, 7, 13, 17, 19 - пентаметил - 3, 18дп - (2 — днэтнламнноэтнл) - 8,12 - дн - (2кз!13бокспэтнл) б!1лад13ена - a, c HarpeBalOT l0 !!ии прн 150 С в смеси 200 л!л днметилформамнда и 5 .101 пнрпднна. Раствор упарииают !3 в1О алюзпш;1я II cl åíåïH активност!1.

"Зракц1по, содержащую 1 орфнрнн, упарнвают, i iеpе1 р110 г яллпз013ывяlот 1!3 метянол а — хлороформа и:1олуча1от 78,5 л!л (35,2%) дпметнлов010 эфн132 2,4 - JH - (2 - QH3TH 123IIIHOBTH I) ,1сй гсронорфпрн1la IX c т. 115I. 185 — 187 С.

Спектр в хлороформе i.,„6,<,, н.!! (E. 10 ):

401 (150); 499 (12,0); 534 (8,65); 567 (6,05);

621(3,70).

11айдено, %: С 71,27; Н 7,85; N 11,41. 441 166 6 О 1 °

Вычислено, "1c С 71,52; Н 8,19; N 11,44.

Пр н мер 6. К IIRT51T 100 !!г днметнлово-о эфира 2,4 - дн - (2 - диэтнламиноэтнл) дс ITepoHOp(3;Ipнна 1Х в смеси 40 !! г сухого лороформа и 2 я.г йодистого метила в течение 1 час. 1 аствор упаривают в вакууме, оста-! ок кипятят 1 час, защищая от света, в 30 л!.1

Ябсо»u 6111310 метанола, содержащего 300 яа едкого капп. 1 аствор охлаждают, прн 0 С осторожно прноавляют 2,5 .!!л концентрнро1!Янно!! Серной кислоты и оставляют на ночь.

ЗI! Icì к расгвсру приливают 200 л!л воды, псйтралнзуipl I о аммиаком, хроматографнру1от х;1ороформом на колонке с окисью алю316600

Предмет изобретения

Составитель П. Терентьев

Редактор О. Кузнецова Текред Л. В. Куклина Корректоры: В. И. Жолудева и В. П. Федулова

Заказ 3452710 Изд. Хв 1445 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 миния II степени активности. Фракцию, содержащую порфирин, упаривают, кристаллизуют из хлороформа — метанола и получают

71 мг (88о/о) диметилового эфира протопорфирина IX с т. пл. 228 — 230 С.

Способ получения диметилового эфира протопорфирина 1Х взаимодействием 4 - замещенного 3, 3, 5 - триметил — 4 - (2 - карбоксиэтил) дипиррилметена с 3 - замещенным 5 бром - 3,4 - диметил - 5 - бромметил- 4 (2 - карбоксиэтил)дипиррилметеном в растворе нитрометана в присутствии четыреххлористого олова с последующей цш<лизацией полученного 3,18 — дизамещенного 1 - бром - 2, 7, 13, 17, 19 — пентаметил - 8, 12 - ди - (2 - карбоксиэтил) биладиена - а, с в присутствии оснований, отличаюцайся тем, что, с целью повышения выхода продукта, взаимодействию подвергают 4 - (2 - дпалкиламиноэтил) - 3,3,5триметил - 4 - (2 - карбоксиэтил)дипиррилметен и 5 — бром - 3,4 - диметил — 3 - (21р диалкиламиноэтил) — 5 - бромметил - 4 (2 — карбоксиэтил)дипиррилметен с последующей циклизацией образующегося при этом соединении в 2,4 - ди - (2 - диалкиламиноэтил) дейтеропорфирин IX и обработкой пос15 леднего галоидным алкилом и щелочью.