Патент ссср 309513

О П И С А H И E 3095)3

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советски

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента М

МПК С 07т| 27/38

Заявлено 23Л 11.1969 (№ 1352300/23-4)

Приоритет 31Л 11.1968, М P 1795034.4, ФРГ

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.754.07(088.8) Опубликовано 09.Ъ 11.1971. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 4.Х.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус-Адольф Ландграф, Эрнст Зеегер, Вольфхард

Хельмут Тойфель и Ханс Махлейдт (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Энгель, I=C :-::„т,", Б11 т: т. - -- =-- - °

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х ИНДОЛИНОВ

10 (R,)„

° К4

A-Ы

К, Ж 3)п

А-Х к

К5

1

Н где Ri — С1 — С5-алкил;

Изобретение относится к получению новых соединений индолинового ряда, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения замещенных индолинов общей формулы

R2 и R> — одинаковые или разные, водород, хлор, С вЂ” Сз-низший алкил или алкоксирадикал;

R4 и R5 — одинаковые или разные, С вЂ” Сз- 25 алкил, алкил, замещенный на цпклоалкил;

Сз — С;-алкенил, С5 — Ст-циклоалкил;

R4 и Кз вместе с промежуточным атомом азота могут образовывать насыщенное, моноциклическое, гетероциклическое пяти- или 30 шестичленное кольцо, которое может содержать либо атом кислорода, либо еще один атом азота, либо замещено низшим С вЂ” Сзалкилом или фенильным радикалом;

Л вЂ” двухвалентный C> — С4-алифатическпй углеводородный радикал; и — 1 или 2, который заключается в том, что псевдоиндол общей формулы где R,— R;, А и и имеют вышеуказанные значения, восстанавливают, например, электролитическим или каталитическим методом с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Полученные соединения можно переводить обычными методами в Нх кислотно-аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами, например с соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, салициловой, янтарной, винной, лимонной, адипиновой, малеиновой и фумаровой.

309513

С5

3

Пример 1. В колбе с мешалкой, термометром и капельной воронкой растворяют 50 г

3-(2-диметиламино -1 -пропил)-2- метил-3-фенилпсевдоиндола в 250 мл этанола и добавляют 70 г цинковой пыли. При постоянном перемешивании прикапывают 300 мл 36 /о-ной соляной кислоты, поддерживая внешнюю температуру на уровне 80 — 90 С. Приблизительно через 6 час выливают смесь в воду и прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (или натрового щелока) до растворения образовавшегося осадка и выделения масла, которое извлекают бензолом. Бензольный раствор промывают, высушивают и выпаривают, получают основание, 3- (2-диметиламино-1-пропил) -2-метил-3-фенилиндолин, которое выкристаллизовывают из петролейного эфира. Выход 45 г, бесцветные кристаллы (иис-форма), т. пл. 91 С. Хлоргидрат плавится при 254 С.

Пример 2. К раствору 8 г 3-(2-диметиламиноэтил) - 2- метил - 3 - фенилпсевдоиндола в

80 мл метанола прибавляют 10 г алюминиевой крупы, амальгамированной 1 /о-ным водным раствором хлорной ртути. В течение

5 час три перемешивании прикапывают 10 лл воды маленькими порциями. Размешивают затем еще 8 час, добавляют 150 мл 25 " -ного натрового щелока, фильтруют и экстрагируют бензолом и эфиром. Органические экстракты сгущают, перекристаллизовывают остаток из бензина и получают 5,0 г иис-формы 3-(2-диметиламиноэтил) -2 - метил - 3 - фенилиндолина, т. пл. 78 — 80 С.

Пример 3. К кипящему раствору 22 г

3- (2-диметиламиноэтил) - 2-метил-3-фенилпсевдоиндола, 180 мл концентрированной соляной кислоты и 90 мл воды добавляют немного (на кончике шпателя) сульфата меди, затем в течение 7 час подают порциями 25 г гранулята олова. Добавив еще 50 лл концентрированной соляной кислоты и прокипятив 2 час, охлаждают, подщелачивают и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт сгущают и остаток дистиллируют в среднем вакууме. Получают 11,8 г

Чис-формы 3- (2-диметиламиноэтил) -2-метил-3фенилиндолина, т. кип. 128 — 130 С)0,02 мм, т. пл. после перекристаллизации из бензина

79 — 80 С.

Пример 4. Раствор 5,0 г хлоргидрата

3- (2-диметиламиноэтил) - 2-метил-3-фенилпсевдоиндола в 500 мл 10 -ной серной кислоты подают в катодное пространство электролизера со свинцовыми электродами. Восстанавливают при напряжении 7 — 8 в и силе тока 17 а, поддерживая температуру 50 — 60 С. Добавив щелок, с помощью тонкослойной хроматографии из раствора выделяют основание, которое извлекают эфиром. Добавлением раствора салициловой кислоты в эфире осаждают салицилат (цис-форма) 3- (2-диметиламиноэтил) -2метил-З-фенилиндолина, т. пл. 156 С. Выход 3 г.

4

П р и и е р 5. К раствору 14 г 3-(2-диметиламиноэтил)-2- метил -3- фенилпсевдоиндола в

100 лл безводного тетрагидрофурана при перемешивании прибавляют порциями 3,6 г литийалюминийгидрида и 4 час нагревают до

50 С. После охлаждения исходную смесь выливают на лед, добавляют 20О/О-ную серную кислоту до кислой реакции и затем подщелачивают натровым щелоком. Выделившееся масло извлекают эфиром и дистиллируют после удаления растворителя. Получают

9 г производного индолина, т. кип. 141—

143 C, 0,15 лм, состоящего из смеси иис- и транс-изомеров.

2,78 г этой смеси растворяют в 20 мл эфира и прибавляют раствор 0,72 г салициловой кислоты в 5 лл эфира. После короткого стояния отсасывают осадок и получают 2,15 г салицилата (транс-фор»a) 3-(2-диметиламиноэтил) -2-метил-3-фенилиндолина, т. пл. 174—

177 С (из изопропанола).

При добавлении к эфирному фильтрату еще

0,72 г салициловой кислоты в 5 мл простого эфира через некоторое время выделяется 1,6 г салицилата иис-формы, т. пл. 152 — 154 С (из изопропанола).

2,78 г смеси производного индолина в двух формах, полученной выше, растворяют в 20 мл сложного уксусного эфира, прибавляют 0,9 г безводной щавелевой кислоты, наблюдая осаждение 3 г оксалата, которые отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 2 г оксалата транс-формы, т. пл. 116—

118 С. К упаренному фильтрату прибавляют

50О/о- ый натровый щелок и извлекают основание 20 лл эфира. Экстракт сушат над карбонатом кальция и прибавляют к нему 0,72 г салициловой кислоты, растворенной в 5 мл эфира. Осажденный салицилат, содержащий индолин в иис-форме, перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 155 — 156 С. Выход 0,9 г.

Пример 6. Раствор 13 г 3-(2-диметиламиноэтил) -2 - метил — 3 - фенилпсевдоиндола в

200 мл трет-бутанола нагревают до образования флегмы. Затем в течение 7 час прибавляют при перемешивании 8 г натрия, вновь нагревают 4 час до образования флегмы, фильтруют охлажденный раствор и выливают в воду. Выделившееся масло растворяют в эфире, высушивают, выпаривают растворитель и остаток дистиллируют. Получают бесцветный продукт, состоящий из смеси иис- и транс-формы 3-(2-диметиламиноэтил) -2-метилЗ-фенили iäîëèíà, т. кип. 143 С/0,2 мл. Выход

6,8 г.

Пример 7. 7 г амальгамированной повеpxiIOcòIIo алюминиевой крупы прибавляют к раствору 6 г 3-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-2-фенилпсевдоинд0;Iа в 70 мл метанола.

Перемешивая, прикапывают 25 лл 2N соляной кислоты при температуре 20 — 30 С. Размешивают 16 час, подщелачивают натровым щелоком и встряхивают с бензолом. Путем